成癮相關(guān)記憶的表觀遺傳學(xué)機(jī)制_表觀遺傳學(xué)的核心內(nèi)容

　　摘要　成癮相關(guān)記憶長(zhǎng)期性的腦機(jī)制一直是藥物成癮研究領(lǐng)域的難點(diǎn)與熱點(diǎn)，該文簡(jiǎn)要介紹了成癮記憶長(zhǎng)期性分子機(jī)制的研究脈絡(luò)，提示表觀遺傳學(xué)修飾可能是研究藥物成癮的新視角。成癮藥物可以調(diào)節(jié)染色體不同亞型組蛋白乙酰化水平，不同基因DNA的甲基化程度從而改變?nèi)旧�體的空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)導(dǎo)致成癮，特別是DNA甲基化改變的相對(duì)的穩(wěn)定性可能是成癮記憶長(zhǎng)期存在的分子基礎(chǔ)。記憶再鞏固過(guò)程中學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的記憶促進(jìn)基因與記憶抑制基因的表現(xiàn)遺傳學(xué)改變可能是未來(lái)研究的新趨勢(shì)。
　　關(guān)鍵詞　藥物成癮，表觀遺傳學(xué)，組蛋白乙�；�，DNA甲基化。
　　分類(lèi)號(hào)　B845
　　
　　藥物成癮作為一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病。復(fù)吸率達(dá)95％以上。環(huán)境線(xiàn)索誘發(fā)的復(fù)吸一直是藥物成癮治療的難題，大多成癮者在經(jīng)過(guò)戒毒治療之后對(duì)環(huán)境刺激沒(méi)有明顯的渴求和復(fù)吸傾向，但離開(kāi)戒毒所回到原來(lái)的生活環(huán)境之后，又會(huì)出現(xiàn)很高的復(fù)吸率。主要原因就是成癮藥物導(dǎo)致的異常記憶的長(zhǎng)期存在所致�！鱂osB是目前成癮與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)保持時(shí)間最長(zhǎng)的分子，但其時(shí)間長(zhǎng)度顯然無(wú)法與成癮行為及成癮記憶的長(zhǎng)期性相匹配。成癮記憶長(zhǎng)期性的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探索。神經(jīng)細(xì)胞中唯一保持穩(wěn)定的就是染色體組，研究表明DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)的改變是發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞記憶的重要分子基礎(chǔ)，進(jìn)而維持細(xì)胞在分裂過(guò)程中保持表型的相對(duì)穩(wěn)定，尤其是某些基因的甲基化能使該基因永久沉默和不再激活，有可能是細(xì)胞分化結(jié)束后記憶長(zhǎng)期保持的重要分子機(jī)制。提示表觀遺傳變異的長(zhǎng)時(shí)穩(wěn)定性也許可作為成癮長(zhǎng)期性的非常重要的候選機(jī)制。因此，表觀遺傳學(xué)有可能為成癮記憶長(zhǎng)期存在的腦機(jī)制研究提供新視角，并且為藥物成癮的臨床治療提供新的思路。
　　
　　2　成癮記憶長(zhǎng)期性分子機(jī)制的研究進(jìn)展
　　2.1　學(xué)習(xí)記憶的異常改變是藥物成癮長(zhǎng)期存在的重要原因
　　藥物成癮的形成是從偶爾或控制性使用藥物發(fā)展到不可控制的強(qiáng)迫性使用藥物的過(guò)程，其主要特征是產(chǎn)生不惜一切代價(jià)的覓藥行為并長(zhǎng)期保持這一行為。這一過(guò)程伴隨著學(xué)習(xí)記憶功能的變化。大量研究表明，不論是學(xué)習(xí)記憶還是成癮過(guò)程都使相應(yīng)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生長(zhǎng)時(shí)程變化從而導(dǎo)致行為改變。藥物成癮過(guò)程與學(xué)習(xí)記憶可能存在相同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明二者作用于相同的腦區(qū)，學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中起關(guān)鍵作用的相關(guān)腦區(qū)(如，海馬)參與成癮藥物的強(qiáng)化效應(yīng)，在藥物成癮過(guò)程中起關(guān)鍵的作用的中腦多巴胺系統(tǒng)也參與學(xué)習(xí)記憶過(guò)程；電生理實(shí)驗(yàn)證明二者有相同的細(xì)胞機(jī)制，盡管成癮藥物主要通過(guò)中腦多巴胺系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)化作用，學(xué)習(xí)記憶過(guò)程主要發(fā)生于海馬、杏仁核、前額葉皮層等腦區(qū)，但兩個(gè)過(guò)程都在相應(yīng)腦區(qū)出現(xiàn)細(xì)胞突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)或長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)現(xiàn)象；分子生物學(xué)研究表明，學(xué)習(xí)記憶和成癮的形成無(wú)論發(fā)生在哪一腦區(qū)，不論是通過(guò)何種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制最終大多匯聚于環(huán)一磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB，cAMP-response element binding protein)，并通過(guò)CREB調(diào)控相應(yīng)的靶基因改變細(xì)胞的可塑性。此外，某些個(gè)體初次接觸成癮藥物就能產(chǎn)生深刻記憶從而形成和維持強(qiáng)迫性用藥行為；戒斷很長(zhǎng)一段時(shí)間的成癮行為仍能由條件線(xiàn)索誘發(fā)。以上事實(shí)表明學(xué)習(xí)記憶功能的異常改變并長(zhǎng)期保持是產(chǎn)生藥物成癮的重要原因。
　　
　　2.2　成癮相關(guān)記憶長(zhǎng)期性的分子生物學(xué)機(jī)制
　　成癮藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致海馬、前額葉皮層、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)及伏隔核等學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)釋放的異常變化，通過(guò)作用于相應(yīng)的受體引發(fā)一系列分子事件，包括激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子、即刻早期基因或染色體的結(jié)構(gòu)等，并最終引起突觸的可塑性、甚至神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致成癮記憶的長(zhǎng)期存在。因此闡明成癮記憶長(zhǎng)期性與頑固性的分子機(jī)制是治療藥物成癮的關(guān)鍵。
　　CREB是目前研究最多的與成癮記憶密切相關(guān)的分子機(jī)制之一，大多數(shù)成癮藥物都可以通過(guò)直接或間接途徑增加多巴胺的釋放，然后通過(guò)作用于D1受體增加cAMP的釋放從而活化PKA，使CREB磷酸化調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)成癮藥物的行為效應(yīng)。CREB也是哺乳動(dòng)物長(zhǎng)時(shí)記憶形成的必要環(huán)節(jié)，促進(jìn)海馬、杏仁核CREB的活動(dòng)的動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)。因此，CREB在藥物成癮與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因表達(dá)過(guò)程中起樞紐作用，參與成癮記憶的形成。長(zhǎng)期慢性成癮藥物處理可使cAMP/PKA/CREB通路的功能上調(diào)，導(dǎo)致異常的記憶形成。毋庸置疑，cAMP/PKA/CREB通路的變化是成癮記憶產(chǎn)生的關(guān)鍵分子機(jī)制之一，但是CREB的變化在停止藥物使用后幾天內(nèi)便恢復(fù)正常，不能解釋藥物戒斷后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)(甚至終身)成癮記憶長(zhǎng)期存在這一客觀事實(shí)�？赡艿慕忉屖荂BEB的變化是啟動(dòng)而不是維持成癮記憶長(zhǎng)期存在的更加穩(wěn)定的分子機(jī)制的必要環(huán)節(jié)。
　　△FosB是目前成癮與學(xué)習(xí)記憶領(lǐng)域內(nèi)保持時(shí)間最長(zhǎng)的分子，在成癮藥物急性作用下通過(guò)cAMP/PKA/CREB通路誘發(fā)即刻早期基因c-fos、c-jum的表達(dá)，但在數(shù)小時(shí)后便恢復(fù)到正常水平。△FosB也是Fos蛋白家族成員之一，但對(duì)藥物的急性效應(yīng)無(wú)明顯的反應(yīng)。相反在成癮藥物的反復(fù)作用下，△FosB的表達(dá)逐漸增加，而c-fos、c-jun的表達(dá)逐漸減少�！鱂osB蛋白具有較高的穩(wěn)定性，在停止藥物后數(shù)月內(nèi)都保持相對(duì)穩(wěn)定�！鱂osB一旦形成后便能調(diào)節(jié)許多靶基因表達(dá)，細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶5(cdk5)基因便是其調(diào)控的最重要的靶基因之一，參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)。因此，△FosB的高表達(dá)能夠增強(qiáng)突觸的可塑性，甚至改變神經(jīng)元的形態(tài)，維持成癮記憶的長(zhǎng)期性。但是△FosB蛋白的變化在停止藥物后只能保持幾個(gè)月，其時(shí)間長(zhǎng)度仍然無(wú)法與成癮行為及成癮記憶的長(zhǎng)期性相匹配。
　　
　　2.3　成癮記憶長(zhǎng)期性的表觀遺傳學(xué)研究
　　表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)是研究核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)了可以遺傳的變化的一門(mén)遺傳學(xué)分支學(xué)科。其中DNA甲基化的改變一般不可逆轉(zhuǎn)，是發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞記憶的重要分子基礎(chǔ)，維持細(xì)胞在分裂過(guò)程中保持表型的相對(duì)穩(wěn)定。由此推測(cè)表觀遺傳學(xué)的變化，尤其是基因的甲基化能使該基因永久沉默和不再激活，有可能是細(xì)胞分化結(jié)束后記憶長(zhǎng)期保持的重要分子機(jī)制。可以推測(cè)DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)的改變可能是成癮記憶長(zhǎng)期存在的分子基礎(chǔ)之一。
　　真核生物的遺傳信息主要儲(chǔ)存在染色體上，染色體的基本結(jié)構(gòu)主要是H2A、H2B、H3、H4四種組蛋白構(gòu)成的八聚體以及纏繞在上面的DNA所組成。染色體空間結(jié)構(gòu)的變化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)基因的結(jié)合，從而控制基因的表達(dá)。表觀遺傳學(xué)機(jī)制主要通過(guò)改變?nèi)旧�體的空間構(gòu)型來(lái)影響基因的表達(dá)，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾(包括乙�；�、甲基化、磷酸化等)、染色體重塑和非編碼 RNA(如RNAi)等作用方式。DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑之間是相互作用的，染色質(zhì)的重塑和組蛋白的去乙�；�是相互依賴(lài)的，DNA甲基化可能需要組蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活動(dòng)或染色質(zhì)的重塑中的成分參與。通常，DNA甲基化、組蛋白去乙�；�和染色質(zhì)的壓縮狀態(tài)和DNA的不可接近性，以及基因處于抑制和沉默狀態(tài)相關(guān)；而DNA的去甲基化、組蛋白的乙�；�和染色質(zhì)松散狀態(tài)，則與轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)、基因活化和行使功能有關(guān)。DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的基因表觀修飾方式之一，可能存在于所有高等生物中。DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性，去甲基化則誘導(dǎo)了基因的重新活化和表達(dá)。DNA的甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的作用下使CpG二核苷酸5’端的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?I甲基胞嘧啶。乙�；�轉(zhuǎn)移酶(HATs)主要是在組蛋白H3、H4的N端尾上的賴(lài)氨酸加上乙�；�，去乙酰化酶(HDACs)則相反。不同位置的修飾均需要特定的酶來(lái)完成，通過(guò)這些酶作用改變?nèi)旧�體的空間結(jié)構(gòu)。
　　成癮藥物會(huì)導(dǎo)致VTA、NAe和其他相關(guān)腦區(qū)的mRNA水平的改變。這些基因表達(dá)的變化在戒斷后可存月余。這些長(zhǎng)時(shí)程的變化使人們將研究染色質(zhì)重塑作為長(zhǎng)時(shí)程甚至終身持續(xù)影響大腦獎(jiǎng)賞區(qū)域的基因表達(dá)的分子基礎(chǔ)。最近研究表明，早期接觸成癮藥物不改變基因編碼而調(diào)控基因活性的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，對(duì)成熟的神經(jīng)元具有長(zhǎng)效作用從而增加成年后的成癮易感性，并且在急性或慢性接觸成癮藥物的過(guò)程中表現(xiàn)出不同的作用機(jī)制。
　　急性可卡因注射導(dǎo)致紋狀體的e-Fos和FosB表達(dá)，并且這個(gè)現(xiàn)象與給藥后30分鐘內(nèi)的H4乙酰化的短暫增加有關(guān)。CBP因?yàn)槠鋬?nèi)在的組蛋白乙酰化活性，在藥物導(dǎo)致的FosB基因組蛋白乙�；�過(guò)程中起了重要的介導(dǎo)作用，并且也可能在其他基因中也起了類(lèi)似的作用。急性可卡因注射也能誘導(dǎo)出e-Fos基因啟動(dòng)子的H3的乙�；�，并且這種作用需要蛋白激酶MSK1。相對(duì)于急性處理，慢性可卡因處理和自我給藥可以激活或者抑制許多不同的基因。比如急性或者慢性處理都會(huì)產(chǎn)生FosB基因，但是急性暴露使H4產(chǎn)生乙酰化而慢性處理使H3產(chǎn)生乙�；�。慢性成癮藥物處理后特異性誘導(dǎo)的基因，比如Cdk5和Bdnf基因也表現(xiàn)出H3的乙酰化，并且得到證明的確是這種表觀遺傳學(xué)的變化引起來(lái)特定基因表達(dá)的變化。因?yàn)槁�性處理后的戒斷期，出現(xiàn)了可卡因引起的BDNF啟動(dòng)子的組蛋白乙酰化，組蛋白修飾的變化是先于這個(gè)區(qū)域BDNFmRNA和蛋白質(zhì)的增加。
　　在急性和慢性給藥引起的表觀遺傳學(xué)修飾不同，存在著由H4乙�；�向H3乙�；�的轉(zhuǎn)變。在海馬急性和慢性電刺激之后也會(huì)有這種類(lèi)似的轉(zhuǎn)變。這提示H3乙�；�可能象征著一種染色質(zhì)變化的信號(hào)，代表持久穩(wěn)固或者重復(fù)激活的基因的。HATs(組蛋白乙�；�轉(zhuǎn)移酶)和HDACs(組蛋白去乙酰化酶)對(duì)于H3H4的特定乙�；鶜堄嗟拇呋�反應(yīng)的特異性現(xiàn)在知之甚少。急性或慢性處理之后，HATs或HDACs對(duì)于基因調(diào)控的截然相反的作用可能介導(dǎo)了H4乙�；�向H3乙�；�的轉(zhuǎn)變。
　　全基因組水平的表觀遺傳修飾的檢測(cè)手段使相關(guān)基因的篩查更為有效�？煽ㄒ蛘{(diào)控Cdk5和Bdnf基因的組蛋白乙酰化，使應(yīng)用染色體免疫沉淀芯片(ChIP on ChiD)或SACO[301的方法探索全基因組層面的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的檢測(cè)方法顯示出重要作用，提示染色質(zhì)水平的失調(diào)可能導(dǎo)致可卡因成癮�；�因組層面的表觀遺傳學(xué)方法在發(fā)育和腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域曾發(fā)現(xiàn)了許多令人振奮的結(jié)果，現(xiàn)在類(lèi)似的研究正在成癮研究中進(jìn)行�，F(xiàn)在Nestler的實(shí)驗(yàn)室初步鑒定了幾百個(gè)慢性可卡因處理后顯著過(guò)高或過(guò)低乙酰化的基因。
　　此外，慢性可卡因處理可引起甲基化CPG島結(jié)合蛋白2(MeCP2)與甲基化CPG島結(jié)合蛋白MBD1的高表達(dá)，通過(guò)蛋白去乙�；�酶抑制下游基因的表達(dá)參與成癮過(guò)程。以上結(jié)果提示染色體重塑(組蛋白乙�；�與DNA甲基化)可能在成癮記憶的形成與保持過(guò)程中起關(guān)鍵作用，從而為成癮記憶長(zhǎng)期性的分子機(jī)制提供了新的研究思路。目前研究初步發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC)參與苯丙胺行為敏感化的聯(lián)想性學(xué)習(xí)記憶過(guò)程，這些結(jié)果表明表觀遺傳學(xué)的變化參與維持成癮過(guò)程中神經(jīng)適應(yīng)性的變化。
　　盡管在許多成癮關(guān)鍵因子中發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳學(xué)修飾，但有證據(jù)表明這些修飾可能通過(guò)不同的作用機(jī)制起作用。轉(zhuǎn)錄因子△FosB與成癮狀態(tài)的轉(zhuǎn)換有關(guān)，在NAc能顯示出在可卡因作用下大于25％的mRNA穩(wěn)定狀態(tài)所有變化。染色體免疫沉淀能顯示其中一種mRNA的反應(yīng)，可卡因能引起Cdk5基因14的△FosB直接激活，而B(niǎo)dnf基因則不是直接激活△FosB，說(shuō)明這些基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的變化不是通過(guò)相同的機(jī)制。Cdk5基因的激活部分介導(dǎo)了慢性可卡因引起的NAc中的樹(shù)突可塑性。這些發(fā)現(xiàn)都支持這樣一個(gè)模型：△FosB的積累和特定啟動(dòng)子的染色體重塑因子相互作用在成癮的發(fā)展和維持中發(fā)揮重要作用。
　　
　　3　研究展望
　　
　　表觀遺傳學(xué)和藥物成癮都不是新興的研究領(lǐng)域，但是從表觀遺傳學(xué)角度研究成癮問(wèn)題，是近幾年興起的一個(gè)研究熱點(diǎn)。從表觀遺傳變異解釋藥物成癮的神經(jīng)可塑性變化和精神依賴(lài)，為成癮藥物獎(jiǎng)賞性的后天獲得和成癮相關(guān)記憶長(zhǎng)時(shí)存在都提供了很有力的解釋機(jī)制。目前對(duì)于成癮進(jìn)程中的一些關(guān)鍵因子的組蛋白乙酰化有了初步的研究，研究的結(jié)果使我們看到了更多表觀遺傳機(jī)制在藥物成癮研究領(lǐng)域的前景。
　　
　　3.1　成癮記憶再鞏固過(guò)程的表觀遺傳機(jī)制研究
　　近幾年來(lái)，記憶再鞏固是學(xué)習(xí)記憶領(lǐng)域里的一個(gè)研究熱點(diǎn)，結(jié)果表明記憶再鞏固與記憶鞏固存在部分共同的神經(jīng)機(jī)制，但它不是鞏固過(guò)程的延續(xù)，而是記憶過(guò)程中的一個(gè)獨(dú)立現(xiàn)象，存在特有的神經(jīng)機(jī)制。再鞏固理論為成癮記憶的長(zhǎng)期性提供了一種新的解釋機(jī)制，在特定環(huán)境使用成癮藥物會(huì)激活已經(jīng)形成的成癮記憶，被激活的記憶后會(huì)變得不穩(wěn)定，在成癮藥物作用下能夠促進(jìn)記憶的再鞏固過(guò)程，使原有的記憶痕跡更加牢固，多次結(jié)合后便產(chǎn)生病理性記憶，這種異常的再鞏固機(jī)制可能導(dǎo)致成癮記憶長(zhǎng)期存在。
　　記憶再鞏固過(guò)程需要合成新的蛋白質(zhì)來(lái)維持原來(lái)的記憶的穩(wěn)定，記憶提取激活后在外周或記憶相關(guān)腦區(qū)(如，海馬、基底外側(cè)杏仁核、伏隔核)注射蛋白合成抑制劑能阻斷原來(lái)形成的成癮記憶。ERK是參與成癮記憶再鞏固過(guò)程的重要分子，藥物相關(guān)的環(huán)境線(xiàn)索在喚醒成癮記憶時(shí)能夠激活ERK的表達(dá)，記憶喚醒后抑制ERK通路可阻斷記憶的再鞏固過(guò)程，從而消除或減弱原來(lái)的成癮記憶，抑制ERK通路下游的鋅指蛋白(Zif268)的表達(dá)同樣能干擾記憶的再鞏固。說(shuō)明ERK通路是成癮記憶再鞏固的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這種反復(fù)的再鞏固過(guò)程和其積累效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致一段時(shí)間內(nèi)相關(guān)記憶不容易消退致使成癮記憶長(zhǎng)期存在。記憶再鞏固的表觀遺 傳機(jī)制研究可能是該領(lǐng)域研究的一個(gè)新的趨勢(shì)。
　　
　　3.2　成癮過(guò)程中促進(jìn)記憶的基因與抑制記憶基因的表觀遺傳學(xué)改變
　　許多基因參與記憶形成、鞏固、保持與提取過(guò)程，一類(lèi)是記憶促進(jìn)基因(memory promoting genes)，另一類(lèi)是記憶抑制基因(memory suppressing genes)。目前大多數(shù)研究關(guān)注記憶促進(jìn)基因在記憶形成過(guò)程中的作用，發(fā)現(xiàn)了一些在短時(shí)記憶轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)時(shí)記憶過(guò)程中起關(guān)鍵作用的基因。相對(duì)于記憶促進(jìn)基因研究取得的重要進(jìn)展，目前對(duì)記憶抑制基因情況知之甚少，蛋白磷酸酯酶1(proteinphosl)hatase1，PP1)與cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2(CREB2)是目前已知的兩個(gè)抑制長(zhǎng)時(shí)記憶形成的分子，二者都是多巴胺受體激活后誘發(fā)的cAMP/PKA/CREB通路的重要環(huán)節(jié)，抑制PP1與CREB2基因的表達(dá)則促進(jìn)短時(shí)記憶向長(zhǎng)時(shí)記憶的轉(zhuǎn)換。提示這種甲基化的發(fā)生與記憶形成過(guò)程中匹配的環(huán)境線(xiàn)索相聯(lián)系，即在條件化的過(guò)程起重要作用。因此，綜合研究成癮藥物作用先記憶促進(jìn)與記憶抑制基因的表觀學(xué)變化便于更清晰的闡明成癮記憶長(zhǎng)期存在的分子機(jī)制。
　　
　　3.3　存在的問(wèn)題
　　許多表觀遺傳調(diào)控子的特異性拮抗劑的缺乏阻礙了精神障礙相關(guān)的染色質(zhì)重塑的研究。所有的可用的組蛋白去乙酰化酶(HDACs)的拮抗劑都是非特異性的，能夠阻止所有一型和二型的HDACs。更別說(shuō)一些特定的HDACs(比如三型HDACs:termedsirtuins酵素和二型HDACs:HDAC6)除了組蛋白還能使其他蛋白質(zhì)脫去乙�；�，這就使對(duì)這些抑制劑的生物學(xué)作用的解釋更加復(fù)雜化了。特定HDACs或其他染色質(zhì)重塑的特異性抑制劑才能使我們區(qū)分出精神病理現(xiàn)象中表觀遺傳調(diào)控機(jī)制所起的特定的作用。
　　同樣因?yàn)樘禺愋赞卓箘┑娜狈�，使另一種可以造成染色體構(gòu)型變化的表觀遺傳學(xué)機(jī)制――DNA甲基化在藥物成癮領(lǐng)域難以有效開(kāi)展。DNA的甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的作用下使CpG二核苷酸5"端的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?"甲基胞嘧啶。作為最早發(fā)現(xiàn)的基因表觀修飾方式之一，DNA甲基化的作用在基因表達(dá)調(diào)控中的作用得到廣泛的研究。轉(zhuǎn)基因的分子生物學(xué)研究中，甚至有證據(jù)表明基因的甲基化才是表觀遺傳學(xué)記憶形成的本質(zhì)，只有基因的甲基化能保證轉(zhuǎn)基因的永久沉默和不再激活�？墒悄壳翱梢杂糜谛袨樗幚硌芯恐校�只有DNMTs的抑制劑5-氮雜胞苷，沒(méi)有有效的反向作用的藥物，極大地限制了研究工作的開(kāi)展。
　　另外，培育出缺乏特定染色質(zhì)基因的動(dòng)物模型和模式動(dòng)物全基因組甲基化芯片對(duì)于這方面研究也非常重要。

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