[建立新一代的精神分裂癥動(dòng)物模型]建立缺鐵動(dòng)物模型

　　摘要　精神分裂癥動(dòng)物模型的建立與發(fā)展，是當(dāng)前探索精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)和認(rèn)知心理學(xué)機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵課題。在加工一保護(hù)理論的基礎(chǔ)上所建立起來(lái)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控精神分裂癥模型一直受到普遍的關(guān)注。然而，高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)是如何對(duì)感覺(jué)門(mén)控進(jìn)行調(diào)節(jié)的這一核心問(wèn)題目前還有待進(jìn)一步的解決。本綜述圍繞著這個(gè)核心問(wèn)題，系統(tǒng)地解釋為什么驚反射前脈沖抑制成為目前最為流行的一種精神分裂癥的模型，并介紹恐懼情緒學(xué)習(xí)對(duì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控調(diào)節(jié)作用的最新研究成果，以及闡述這種自上而下的調(diào)節(jié)作用如何受到在早期發(fā)育階段的社會(huì)隔離的影響。
　　關(guān)鍵詞　精神分裂癥動(dòng)物模型，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控，前脈沖抑制，情緒學(xué)習(xí)，恐懼條件化，社會(huì)隔離。
　　分類(lèi)號(hào)　B845
　　
　　1　精神分裂癥的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控模型：驚反射的前脈沖抑制
　　
　　精神分裂癥是一種嚴(yán)重而復(fù)雜的精神疾病。建立相應(yīng)的動(dòng)物模型是認(rèn)識(shí)這種精神疾病的一項(xiàng)非常重要的研究?jī)?nèi)容。以往的一些研究表明，精神分裂癥病人所表現(xiàn)出的認(rèn)知混亂和情緒異常是起源于感覺(jué)門(mén)控功能的缺失，因此可以通過(guò)研究動(dòng)物的感覺(jué)門(mén)控功能缺失的機(jī)制來(lái)建立一種相應(yīng)的精神分裂癥的動(dòng)物模型。
　　驚反射是哺乳動(dòng)物的一種最強(qiáng)的全身性反射活動(dòng)，它可以由突發(fā)性的強(qiáng)感覺(jué)刺激所引起，并具有潛伏期短、刺激的累加作用強(qiáng)、和反應(yīng)的動(dòng)態(tài)范圍寬等特點(diǎn)。驚反射的中樞神經(jīng)環(huán)路的核心結(jié)構(gòu)是接受來(lái)自耳蝸核、三叉神經(jīng)核以及前庭神經(jīng)核的二級(jí)感覺(jué)纖維投射的尾側(cè)橋腦網(wǎng)狀核(caudal pontine reticularnucleus，PnC)，該結(jié)構(gòu)中的巨型細(xì)胞發(fā)出投射纖維到腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核和脊髓中的運(yùn)動(dòng)或前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。
　　驚反射是人與動(dòng)物對(duì)于威脅刺激的一種迅速反應(yīng)，對(duì)適應(yīng)環(huán)境具有重要的意義，但也對(duì)認(rèn)知和行為活動(dòng)有干擾作用。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制驚反射的神經(jīng)機(jī)制以減少驚反射對(duì)認(rèn)知和行為的干擾。驚反射的前脈沖抑制(prepulse inhibition，PPI)是出現(xiàn)在強(qiáng)的驚反射刺激之前一定時(shí)間內(nèi)的弱感覺(jué)刺激對(duì)驚反射活動(dòng)所產(chǎn)生的抑制作用。這是一種跨哺乳動(dòng)物種系所共有的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控現(xiàn)象。Graham的加工一保護(hù)理論(the Protection-of-Processing Theory)理論認(rèn)為，出現(xiàn)在強(qiáng)干擾刺激之前的弱前脈沖刺激除了引發(fā)一個(gè)對(duì)該感覺(jué)輸入的即時(shí)覺(jué)察反應(yīng)外，同時(shí)也觸發(fā)了一個(gè)門(mén)控過(guò)程來(lái)削弱對(duì)隨后的強(qiáng)干擾刺激的加工，以保護(hù)對(duì)前脈沖刺激信號(hào)的早期知覺(jué)編碼。由于抑制的結(jié)果也包括了干擾刺激所引發(fā)的行為反應(yīng)下降，因此這一門(mén)控過(guò)程也可能涉及到對(duì)運(yùn)動(dòng)執(zhí)行系統(tǒng)特別是前運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，又被稱(chēng)為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控過(guò)程。PPI實(shí)際上是通過(guò)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的活動(dòng)來(lái)反映腦內(nèi)的一種信息加工保護(hù)機(jī)制的激活過(guò)程。
　　在去大腦的大鼠身上也可以觀察到明顯的PPI，這表明PPI的基本通路位于腦干。一些研究已表明在哺乳動(dòng)物中PPI的基本神經(jīng)環(huán)路包括聽(tīng)覺(jué)中腦結(jié)構(gòu)如下丘(inferior colliculus)和上丘的深層(deep layers of the superior colliculus)以及橋腦腳被蓋核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPTg)。橋腦腳被蓋核發(fā)出雙側(cè)神經(jīng)纖維，投射到驚反射中樞的尾側(cè)腦橋網(wǎng)狀核并對(duì)驚反射有抑制性的調(diào)節(jié)作用。由于下丘、上丘深層、以及橋腳被蓋核與感覺(jué)皮層系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、上行激活系統(tǒng)以及邊緣系統(tǒng)有著廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，這些神經(jīng)聯(lián)系為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控過(guò)程的高級(jí)調(diào)節(jié)提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。例如，有些研究者認(rèn)為，腹側(cè)蒼白區(qū)(ventral pallidum)對(duì)橋腳被蓋核可能有下行投射并對(duì)PPI有調(diào)節(jié)作用。
　　Braff等人于1978年首次報(bào)告了在精神分裂癥病人中PPI缺失的現(xiàn)象，即精神分裂癥病人和正常人相比，表現(xiàn)出了顯著的PPI的缺失。進(jìn)一步的臨床研究還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人PPI的異常與幾種重要的臨床陽(yáng)性和陰性癥狀有密切的相關(guān)，如PPI缺失與精神分裂癥病人的思維障礙和精神渙散有顯著的相關(guān)，而抗精神藥物在緩解精神分裂癥癥狀的同時(shí)也可減少PPI的缺失。這些研究結(jié)果表明，精神分裂癥病人所表現(xiàn)出的PPI缺失可以作為一種穩(wěn)定的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控異常的指標(biāo)。因此，研究感覺(jué)門(mén)控功能的缺失與精神分裂癥之間的關(guān)系將很有可能揭示精神分裂癥這一嚴(yán)重精神疾病的某些神經(jīng)生物學(xué)和心理學(xué)的機(jī)理。感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控功能缺失的概念也為精神分裂癥動(dòng)物模型的建立提供了一個(gè)理論基礎(chǔ)。在利用大白鼠的PPI為模型的研究工作已證實(shí)，對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)介質(zhì)傳導(dǎo)活動(dòng)的藥物性調(diào)節(jié)、特定腦區(qū)的損毀以及早期應(yīng)激可以有效地造成大鼠PPI的缺失。
　　
　　2　恐懼認(rèn)知對(duì)PPI的調(diào)節(jié)作用
　　
　　人類(lèi)被試的研究表明，對(duì)前脈沖刺激的注意可以增強(qiáng)PPI。1997年Grillon和Davis首次報(bào)告，人類(lèi)被試對(duì)電擊的預(yù)期可以顯著地增強(qiáng)PPI，并將這一現(xiàn)象的原因解釋為是由于對(duì)能引起應(yīng)激反應(yīng)的電擊的預(yù)期提高了被試對(duì)感覺(jué)刺激的注意水平，進(jìn)而易化了對(duì)感覺(jué)刺激(包括前脈沖刺激)的加工。近期Bradley等人的研究也發(fā)現(xiàn)，如果用帶有情緒色彩的圖片(如恐懼性的圖片)作為前脈沖刺激，所引起的PPI要顯著地強(qiáng)于由中性圖片所引起的PPI。
　　在最近的動(dòng)物研究中，我們實(shí)驗(yàn)室首先報(bào)道了聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化可以顯著地提高大鼠的PPI。具體來(lái)講，當(dāng)前脈沖聲音刺激(在連續(xù)的背景噪聲里出現(xiàn)的靜音片斷或者兩個(gè)聲源相關(guān)性的突然變化)與足部電擊進(jìn)行在時(shí)間上的精確匹配后，該前脈沖刺激所引起的PPI會(huì)顯著地增加。如果前脈沖刺激與足部電擊的結(jié)合在時(shí)間上是隨機(jī)性的，PPI沒(méi)有顯著的變化。這些結(jié)果提示，當(dāng)前脈沖刺激經(jīng)過(guò)恐懼條件化并具有了生態(tài)學(xué)意義之后，大鼠對(duì)前脈沖刺激的注意程度增高，因而提高了對(duì)前脈沖刺激的認(rèn)知加工，進(jìn)而強(qiáng)化了PPI。我們的研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化對(duì)大鼠PPI的增強(qiáng)作用依賴(lài)于代謝性谷氨酸受體亞型5的活動(dòng)。
　　我們認(rèn)為，杏仁核在恐懼認(rèn)知對(duì)PPI的強(qiáng)化調(diào)節(jié)中起了很重要的作用。首先，杏仁核的外側(cè)核在聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化中起了重要的作用。此外，杏仁核也參與了對(duì)PPI的調(diào)節(jié)。其次，杏仁核的外側(cè)核直接接受聽(tīng)覺(jué)丘腦和聽(tīng)覺(jué)皮層的纖維投射，因而參與了對(duì)聲音信號(hào)某些特征的加工。而更重要的是，杏仁核也能調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)皮層和聽(tīng)覺(jué)丘腦對(duì)聲音信號(hào)的反應(yīng)。最后，在聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化對(duì)大鼠PPI的增強(qiáng)過(guò)程中起重要作用的代謝性谷氨酸受體亞型5也大量存在于杏仁核中。 考慮到(1)杏仁核與精神分裂癥有著密切的關(guān)系，以及(2)精神分裂癥病人的谷氨酸介質(zhì)傳遞的異常與代謝性谷氨酸受體亞型5有密切的關(guān)系，我們認(rèn)為聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化對(duì)大鼠PPI的增強(qiáng)作用有可能成為新一代的精神分裂癥的動(dòng)物模型。
　　
　　3　聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化對(duì)PPI的增強(qiáng)作用在早期隔離后的大鼠中的減弱 　　精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育學(xué)說(shuō)認(rèn)為，某些早期的不良事件可能對(duì)大腦的發(fā)育成熟有顯著的損傷性影響，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)和功能的異常，進(jìn)而成為精神分裂癥的一種重要的成因。在這個(gè)理論的指引下，一系列早期干預(yù)的實(shí)驗(yàn)手段被應(yīng)用并建立了一些精神分裂癥的早期發(fā)育模型。其中一種有效的早期干預(yù)的方法是將哺乳期后的大鼠進(jìn)行隔離飼養(yǎng)(對(duì)大鼠而言，在出生后21天開(kāi)始單獨(dú)飼養(yǎng))。隔離飼養(yǎng)可以導(dǎo)致大鼠的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和遞質(zhì)的異常，以及多種認(rèn)知活動(dòng)和行為活動(dòng)的異常，其中就包括了PPI的顯著下降。值得重視的是，由隔離飼養(yǎng)所造成的PPI的異�？梢栽谝欢ǔ潭壬嫌煽咕�神藥物所減弱。
　　最近，我們實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠的隔離飼養(yǎng)不僅可以顯著地降低PPI，也能顯著地降低在代謝能谷氨酸受體亞型5活動(dòng)基礎(chǔ)上所形成的聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化對(duì)PPI的增強(qiáng)作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于建立新一代的精神分裂癥的模型有重要的意義。盡管PPI的基本環(huán)路在腦干，但許多的前腦結(jié)構(gòu)對(duì)PPI都有調(diào)節(jié)作用，這為研究對(duì)PPI的認(rèn)知調(diào)節(jié)機(jī)制造成了很大的困難。然而，通過(guò)研究在代謝能谷氨酸受體亞型5活動(dòng)基礎(chǔ)上所形成的聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化對(duì)PPI的增強(qiáng)作用，包括杏仁核在內(nèi)的能對(duì)PPI的有調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)環(huán)路就可以作為具體的研究對(duì)象，并可以在精神分裂癥的感覺(jué)門(mén)控異常和情緒活動(dòng)異常之間建立聯(lián)系，并同時(shí)在這個(gè)環(huán)路的功能缺失與對(duì)早期發(fā)育的不良干預(yù)之間建立聯(lián)系。
　　Melendez等人最近報(bào)道，在隔離飼養(yǎng)環(huán)境條件下成長(zhǎng)的大鼠的前額葉中的代謝能谷氨酸受體(包括亞型1和亞型5)在提高細(xì)胞外液中的谷氨酸濃度的功能方面要顯著地低于正常環(huán)境下成長(zhǎng)的大鼠。而代謝能谷氨酸受體又與精神分裂癥病人的谷氨酸介質(zhì)傳遞異常也有密切的關(guān)系。值得重視的是，一方面，大鼠的內(nèi)側(cè)前額葉也對(duì)PPI有重要的調(diào)節(jié)作用，另一方面，大鼠內(nèi)側(cè)前額葉的下邊緣區(qū)(infralimbic region)接受聯(lián)合聽(tīng)覺(jué)皮層的投射，參與了與聽(tīng)覺(jué)恐懼條件化有關(guān)的聽(tīng)覺(jué)信號(hào)加工，并發(fā)出很強(qiáng)的纖維投射到杏仁核。因此，由隔離飼養(yǎng)所產(chǎn)生的前額葉功能的缺失，有可能在杏仁核的活動(dòng)中體現(xiàn)。而杏仁核對(duì)FFI的調(diào)節(jié)可能同時(shí)通過(guò)兩個(gè)的神經(jīng)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)：(1)杏仁核投射到蒼白球(globus pallidus)，而外側(cè)蒼白球(lateral globus pallidus)向PPI環(huán)路中的橋腦腳被蓋核發(fā)出抑制性的投射，進(jìn)而調(diào)節(jié)了PPI。(2)另一個(gè)可能的神經(jīng)環(huán)路是，杏仁核直接投射到PPI環(huán)路中的上丘深層，并通過(guò)影響上丘深層的活動(dòng)來(lái)進(jìn)而調(diào)節(jié)PPI。
　　綜上所述，內(nèi)側(cè)前額葉―杏仁核―PPI環(huán)路這一神經(jīng)連接是研究早期隔離與精神分裂癥之間關(guān)系的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，也是建立新一代的精神分裂癥動(dòng)物模型的一個(gè)研究重點(diǎn)。從理論上講，精神分裂癥的心理功能損傷是很復(fù)雜的，幾乎表現(xiàn)在所有的知、情、意方面。因此，所要建立的新的動(dòng)物模型也需要能體現(xiàn)這種認(rèn)知和心理過(guò)程的綜合性。人和動(dòng)物在面對(duì)某種環(huán)境壓力時(shí)，需要將多種認(rèn)知／行為過(guò)程有機(jī)地結(jié)合起來(lái)。在這一新的模型中，對(duì)前脈沖刺激信號(hào)的覺(jué)察是聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)信號(hào)加工的問(wèn)題，前脈沖抑制反映了保護(hù)感覺(jué)信號(hào)加工的門(mén)控作用，恐懼條件化是一種重要的情緒學(xué)習(xí)過(guò)程，而恐懼條件化對(duì)感覺(jué)過(guò)程和門(mén)控過(guò)程的影響是由自上而下的注意調(diào)節(jié)所參與的知、情、意之間交互作用的重要體現(xiàn)。因此，新的模型在一定的程度上也體現(xiàn)了腦在復(fù)雜的刺激場(chǎng)景下多項(xiàng)機(jī)能互動(dòng)的特點(diǎn)。
　　這一新的動(dòng)物模型的理論概念來(lái)自人類(lèi)的實(shí)驗(yàn)研究，今后也要返回和擴(kuò)展到病人的臨床研究中。因?yàn)槟壳皣?guó)際上還沒(méi)有跟進(jìn)的研究報(bào)告，因此希望國(guó)內(nèi)同行們能積極參與到針對(duì)精神分裂癥動(dòng)物模型的研究工作中，使中國(guó)的生理心理學(xué)界在這個(gè)領(lǐng)域的工作保持在國(guó)際領(lǐng)先地位上。

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