糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

　　【摘要】 2型糖尿病是由于胰島素的分泌異常造成的血糖調(diào)節(jié)障礙。隨著人們生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病腎病發(fā)病率逐年攀升，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者并發(fā)貧血的概率與非糖尿病腎病患者相比明顯要高。臨床為了對糖尿病腎病合并貧血更為清晰的認(rèn)知，國內(nèi)外學(xué)者就糖尿病腎病合并貧血的發(fā)病機(jī)制做了大量研究。本文首先對糖尿病腎病合并貧血的疾病內(nèi)容做一簡單介紹，然后根據(jù)國內(nèi)外研究闡述糖尿病腎病合并貧血的發(fā)病機(jī)制主要包括促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足、感應(yīng)機(jī)制障礙、功能性EPO缺乏、鐵缺乏、慢性炎癥反應(yīng)、藥物副作用幾類，最后總結(jié)糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究在臨床診斷及治療中的意義。
　　【關(guān)鍵詞】 糖尿病； 腎病； 貧血； 發(fā)病機(jī)制； 研究進(jìn)展
　　doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.5.094 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）05-0184-03
　　糖尿病近年來嚴(yán)重影響著患者的健康，作為臨床上一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病腎病綜合征是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因，給患者的身體和心理都帶來很大的影響[1]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者合并貧血的概率高達(dá)55%，這不但影響了糖尿病腎病患者的日常生活，還加速了糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）抑制相對無活性的血管緊張素Ⅰ向活性型血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與AT1受體競爭性結(jié)合、直接阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，能夠?qū)μ悄虿∧I病的進(jìn)展起到較為良好的控制作用，但對糖尿病腎病合并貧血的進(jìn)程并無改善的作用[3]。明確糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，對臨床上對該病癥的預(yù)防與治療具有顯著指導(dǎo)意義。本文就糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展做進(jìn)一步探討，現(xiàn)綜述如下。
　　1 糖尿病腎病合并貧血的疾病內(nèi)容
　　糖尿病是以血糖代謝異常的一種常見疾病，具體表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、體重減輕等癥狀[4]。糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一是腎病綜合征，臨床常表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、貧血和腎功能衰竭等癥狀[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者并發(fā)貧血的概率與非糖尿病腎病患者比較明顯要高[6]。糖尿病腎病患者一旦并發(fā)貧血，患者血常規(guī)相關(guān)測定指標(biāo)無法對其血糖水平做一評估，因此臨床上對糖尿病腎病合并貧血患者的病情觀察及療效監(jiān)測較為復(fù)雜。另外，貧血的發(fā)生還會(huì)加重腎病的惡化與進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。
　　2 糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制
　　2.1 促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足
　　EPO是特異性作用于紅系祖細(xì)胞的糖蛋白激素，由165個(gè)氨基酸組成，是細(xì)胞因子超家族的一員。人類EPO基因定位于7號(hào)染色體長臂22區(qū)（7q22），由4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子組成[7]。EPO的產(chǎn)生由組織的氧合狀態(tài)調(diào)節(jié)，低氧可刺激EPO的產(chǎn)生從而調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成。研究表明，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是感知和整合缺氧信號(hào)最主要的調(diào)節(jié)因子，包括至少EPO、轉(zhuǎn)鐵蛋白等20個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄激活子，這些激活子均與紅細(xì)胞的生成和血管的發(fā)生有一定的聯(lián)系[8]。機(jī)體缺氧情況下，EPO水平在轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物-HIF的作用下逐漸升高，從而對紅細(xì)胞生成起到調(diào)節(jié)作用，讓機(jī)體逐漸適應(yīng)貧血等低氧狀態(tài)。對于糖尿病腎病患者，血管周圍小動(dòng)脈收縮、血管活性物質(zhì)釋放導(dǎo)致腎小管周圍毛細(xì)血管血流減少，誘發(fā)小管間質(zhì)慢性缺氧，這個(gè)過程在腎小球和腎小管基底膜增厚等病理改變之前就已發(fā)生了。研究發(fā)現(xiàn)，該過程對機(jī)體最顯著的作用就是影響EPO生成，然而，正細(xì)胞正色素性貧血最主要的原因即為EPO缺乏[9]。
　　2.2 感應(yīng)機(jī)制障礙
　　有研究稱，對于早期糖尿病腎病患者，小管周圍成纖維細(xì)胞的損傷也較輕，糖尿病腎病合并貧血可能與小管周圍成纖維細(xì)胞對缺氧刺激的反映有一定關(guān)系[10]。因此有學(xué)者推測，EPO分泌功能的減退可能與小管周圍成纖維細(xì)胞的“感應(yīng)機(jī)制”有關(guān)，“感應(yīng)機(jī)制”喪失可能導(dǎo)致糖尿病自主神經(jīng)病變[11]。在早期研究中發(fā)現(xiàn)，由于自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致的體位性低血壓可以用EPO糾正[12]，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過腎移植的患者在無神經(jīng)傳導(dǎo)刺激的情況下，仍可以分泌維持生理所需計(jì)量的EPO，這就提示EPO和自主神經(jīng)功能紊亂的關(guān)系并非想象中那樣簡單。
　　2.3 功能性EPO缺乏
　　健康人群機(jī)體血紅蛋白（Hb）水平降低時(shí)，EPO含量會(huì)隨之增高，以達(dá)到代償性促進(jìn)機(jī)體生血的目的。研究發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病腎病合并貧血患者在Hb水平降低時(shí)，EPO含量不會(huì)隨之改變，這是由于機(jī)體缺乏EPO所致[13]。對于慢性腎病患者，如未發(fā)現(xiàn)有其他貧血原因，且血清肌酐>2 mg/dl，則貧血最可能的原因就是EPO缺乏；對于糖尿病腎病合并貧血的患者，如果EPO水平隨著Hb水平的下降而升高，但機(jī)體網(wǎng)織紅細(xì)胞含量并未增加，這就是由于EPO反應(yīng)性下降造成的[14]�？梢姡�功能性EPO缺乏與EPO反應(yīng)性下降可以說是同步的。
　　2.4 鐵缺乏
　　鐵是組成紅細(xì)胞中血紅蛋白的重要成分，也是人體中不可缺少的金屬元素之一；另外，鐵還參與到機(jī)體很多酶的合成中[15]。鐵元素主要通過從日常食物中攝取，如若攝取量不足將會(huì)造成胃腸道吸收障礙，進(jìn)而引起鐵缺乏癥。臨床上根據(jù)缺鐵程度的不同，將鐵缺乏癥分為缺鐵、缺鐵性紅細(xì)胞生成障礙和缺鐵性貧血三個(gè)階段[16]。目前，臨床上對缺鐵狀態(tài)認(rèn)識(shí)不夠，導(dǎo)致不少人健康受影響，尤其是糖尿病腎病患者缺鐵時(shí)極易引發(fā)貧血。鐵主要以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式貯存于機(jī)體肝、脾、骨髓中，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約有30%左右的正常人缺鐵[17]。鐵缺乏可引發(fā)患者機(jī)體造血系統(tǒng)對EPO的低反應(yīng)性，出現(xiàn)EPO抵抗作用[18]。機(jī)體鐵儲(chǔ)備的主要指標(biāo)通過血清鐵蛋白（SF）水平來衡量。目前臨床上，為了準(zhǔn)確反映體內(nèi)鐵貯存狀態(tài)，常采取SF指標(biāo)的檢查，對于血清鐵蛋白低于15 μg/L診斷為鐵儲(chǔ)備缺乏，若低于30 μg/L則提示缺鐵性貧血，缺鐵狀態(tài)進(jìn)一步惡化將導(dǎo)致貧血的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者缺鐵時(shí)，由于免疫力低下，較正常人群相比更易引發(fā)貧血[19]。在糖尿病等慢性病中，SF指標(biāo)是正�；蛑饾u增加的，這也進(jìn)一步提示機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)儲(chǔ)存滯留鐵的作用也有所增加。

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