癌癥免疫療法又添新軍，新型抗體讓癌細(xì)胞無處藏身

　　如果將人體比喻成整個(gè)協(xié)調(diào)運(yùn)作的社會(huì)，行使不同功能的部分就像社會(huì)中形形色色的人物：毫無疑問，免疫系統(tǒng)就是人體的衛(wèi)士和安全守護(hù)者，而不安分的病毒、試圖“策反”的癌細(xì)胞自然是那些“害群之馬”。
　　
　　在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中，免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞好似展開了一場(chǎng)無間道般的較量：要想將這些秩序擾亂者繩之以法，免疫系統(tǒng)有自己的辦法—安插“臥底”，即免疫細(xì)胞可以靶向癌細(xì)胞表面特異性表達(dá)的“臥底”蛋白，專一識(shí)別癌細(xì)胞并進(jìn)行消滅。當(dāng)然癌細(xì)胞也并非有勇無謀，當(dāng)它意識(shí)到自己的漏洞時(shí)，便揮刀除掉“臥底”，脫落標(biāo)志性蛋白，至此免疫細(xì)胞追蹤癌細(xì)胞的線索便斷了。
　　而今，科學(xué)家們?yōu)檫@些“臥底”帶來了新助力。來自Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)腫瘤細(xì)胞表面“臥底”應(yīng)激蛋白的脫落過程進(jìn)行了深入的研究，并通過篩選獲得了一種可以名為7C6的單克隆抗體，可以有效地阻止MICA和MICB這類應(yīng)激蛋白從腫瘤表面脫落，并增強(qiáng)了自然殺傷（NK）細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別及殺傷能力。
　　該方法將癌癥的免疫療法從目前主流的T細(xì)胞研究擴(kuò)展到了的由NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，不僅如此，相比之下這種方法優(yōu)先級(jí)更高、速度更快、目標(biāo)廣泛，同時(shí)具有更小的副作用。這種新型的癌癥免疫療法可以有效預(yù)防由于癌細(xì)胞表面免疫配體脫落導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)失效，研究的具體內(nèi)容發(fā)表在近期的Science雜志上。
　　人體的安全衛(wèi)士
　　
　　免疫系統(tǒng)是人類以及所有生物體賴以生存的疾病防御系統(tǒng)，小到病毒、大到寄生蟲，免疫系統(tǒng)將各種有害物質(zhì)與自身健康的細(xì)胞和組織加以區(qū)分，清除“異己”，保障自身安全，因?yàn)橛辛嗣庖呦到y(tǒng)，生物得以生存。
　　以人類為例，多種蛋白質(zhì)、細(xì)胞、器官和組織之間相互作用，共同構(gòu)成了一個(gè)精細(xì)的免疫動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)。作為復(fù)雜的免疫應(yīng)答的一部分，人類的免疫系統(tǒng)可以通過不斷地適應(yīng)來更有效地識(shí)別特定的病原體，這種適應(yīng)過程被稱為適應(yīng)性免疫，也叫做獲得性免疫。
　　
　　首次入侵的病原被免疫細(xì)胞清除并記憶，當(dāng)相同的病原再次入侵時(shí)，T細(xì)胞可以根據(jù)記憶快速產(chǎn)生免疫應(yīng)答，這就是得過天花的患者不會(huì)再次染病的原因，也是最早“免疫學(xué)”被發(fā)現(xiàn)并提出的基礎(chǔ)。目前對(duì)于獲得性免疫，應(yīng)用最廣泛的正是疫苗注射。
　　與獲得性免疫相對(duì)應(yīng)的就是先天性免疫，在人體內(nèi)有這樣一群免疫細(xì)胞，充當(dāng)著排頭兵的角色。如果說T細(xì)胞是關(guān)鍵時(shí)刻鐵腕的特種兵，被召喚來處理特殊情況，它們則是無處不在的巡邏警察，快速到位，數(shù)量眾多，最重要的是管的寬。
　　相比獲得性免疫，先天免疫系統(tǒng)的目標(biāo)并不特異，作為一種迅速對(duì)抗病原的作用，他的保護(hù)性并不持久，吞噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）都是它的主力軍。
　　NK細(xì)胞是天然淋巴細(xì)胞，能夠表達(dá)“識(shí)別腫瘤細(xì)胞和病原體感染細(xì)胞表面配體”的受體，如NKG2D（NK group 2D）受體。NKG2D-NKG2D配體軸（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人類NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞識(shí)別的主要激活通路，同時(shí)自然殺傷細(xì)胞也是激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要介導(dǎo)物。
　　生物體內(nèi)的免疫無間道
　　
　　MICA和MICB是同一類（MHC I）應(yīng)激蛋白，在黑色素瘤、肺癌和白血病等多種類型的癌細(xì)胞表面都有表達(dá)，像NK細(xì)胞一樣的免疫細(xì)胞通過其表面的受體NKG2D對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別并消滅。
　　MICA和MICB蛋白的α鏈由α1、α2、α3三個(gè)亞基組成，NK細(xì)胞正是通過識(shí)別MICA和MICB蛋白的α1、α2亞基，對(duì)腫瘤“驗(yàn)明正身”。然而道高一尺，魔高一丈，在長(zhǎng)久的免疫拉鋸戰(zhàn)中，癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了這個(gè)隱藏在自己身邊的“臥底”，也采取了響應(yīng)的對(duì)戰(zhàn)措施：通過脫落MICA和MICB蛋白而躲避被免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，而水解的位點(diǎn)正是位于α3亞基上。
　　NK細(xì)胞安插在癌細(xì)胞中的“線人”被拔除，空有一身殺敵本事，卻連敵人的影子都找不到。為了解決這個(gè)問題，由Dana-Farber癌癥研究所和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kai W. Wucherpfennig帶領(lǐng)的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤細(xì)胞表面應(yīng)激蛋白的脫落過程進(jìn)行了深入的研究。
　　既然對(duì)手是從α3亞基入手的，那我們是不是可以試著把相同的位置加固呢？從這一想法出發(fā)，該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了針對(duì)MICA和MICB蛋白水解靶點(diǎn)的單克隆抗體7C6，該抗體既可以高特異性綁定α3亞基，又不對(duì)α1、α2亞基與NKG2D的信號(hào)識(shí)別產(chǎn)生影響。
　　那7C6是否能成為NK細(xì)胞強(qiáng)有力的助手呢？通過小鼠模型實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)針對(duì)MICA和MICB α3結(jié)構(gòu)域的抗體7C6可以有效抑制人腫瘤細(xì)胞表面的蛋白脫落，同時(shí)增加了腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞的浸潤，促進(jìn)NK細(xì)胞有效殺滅癌細(xì)胞。
　　
　　研究人員通過這種方法減少了黑色素瘤和肺癌在小鼠中的傳播， 其中腫瘤細(xì)胞免疫主要通過NK細(xì)胞激活NKG2D和CD16 Fc受體介導(dǎo)。之后，研究人員在肺部有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的小鼠中發(fā)現(xiàn)，mAb 7C6的治療可幫助降低腫瘤負(fù)載。
　　對(duì)于此項(xiàng)研究，來自加州大學(xué)舊金山分校的Lewis Lanier十分看好，并在同期的Science上發(fā)表文章對(duì)目前的免疫療法進(jìn)行了總體概述。在評(píng)論中，Lanier認(rèn)為這種技術(shù)相對(duì)于醫(yī)療干預(yù)，直接基于免疫系統(tǒng)靶向腫瘤細(xì)胞的免疫療法將有更小的副作用。
　　同時(shí)，人類體內(nèi)表達(dá)NKG2D受體的還有大名鼎鼎的CD8+ T，此前已經(jīng)有研究報(bào)道了NKG2D–NKG2D配體軸在CD8+ T細(xì)胞中的協(xié)同作用。將MICA-MICB單克隆抗體和免疫抑制檢查點(diǎn)或其他基于T細(xì)胞的療法相結(jié)合，不僅可以增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，甚至可以擴(kuò)大免疫療法目前所能治療的癌癥范圍。
　　峰回路轉(zhuǎn)，一個(gè)抗體的引入，給詭計(jì)多端的腫瘤細(xì)胞牢牢地貼上了標(biāo)簽，同時(shí)也使整個(gè)免疫療法界如虎添翼。相信某一天，我們一定有辦法將這些腫瘤細(xì)胞斬草除根，終結(jié)癌癥。
　�。ㄕ�自美《深科技》）（編輯/華生）

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