心理應(yīng)激與ＤＮＡ損害 DNA損害與子代健康

　　摘要：心理應(yīng)激不僅能使人的行為特征發(fā)生變化，而且也能使人的生理狀況發(fā)生改變，因此，被認(rèn)為是某些身心疾病的誘因。在此過(guò)程中，DNA損害是心理應(yīng)激造成的最終結(jié)果之一。有關(guān)DNA損害，雖然以往的研究者以人或動(dòng)物為對(duì)象進(jìn)行了一系列急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)研究，但是，心理應(yīng)激是如何造成DNA損害的過(guò)程還不清楚，具體的生理心理機(jī)制還未闡明。該文利用健康心理學(xué)提出的理論模型對(duì)此進(jìn)行了分析，闡述了心理應(yīng)激與DNA損害之間聯(lián)系的可能的機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了氧化應(yīng)激在這一過(guò)程中的重要作用。同時(shí)，為臨床制訂預(yù)防疾病的干預(yù)措施提供了思路。
　　關(guān)鍵詞：心理應(yīng)激，DNA損害，疾病。
　　分類號(hào)：B845
　　
　　1　引言
　　
　　心理應(yīng)激是常見(jiàn)的情境反應(yīng)，對(duì)人的正常的思維活動(dòng)和某些身心疾病都能造成一定程度的影響。而且，應(yīng)激時(shí)間不同，產(chǎn)生的影響也不同。研究表明，心理應(yīng)激使大腦的思考能力、智力分析能力下降，同時(shí)也易引起工作記憶和作業(yè)效率下降。臨床上的某些身心疾病，如癌癥、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、哮喘、糖尿病等，其發(fā)病過(guò)程同樣涉及心理應(yīng)激因素。因此心理應(yīng)激的機(jī)制在生理心理學(xué)領(lǐng)域的意義已經(jīng)開(kāi)始受到研究者的關(guān)注，正成為這一領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
　　在解釋心理應(yīng)激的機(jī)制的過(guò)程中，心理神經(jīng)免疫學(xué)(psychoneuro-immunology,PNI)作為一門交叉學(xué)科，發(fā)揮了重要的作用。有觀點(diǎn)認(rèn)為，心理應(yīng)激產(chǎn)生的根本原因是機(jī)體發(fā)生了氧化應(yīng)激(oxidativestress，OS)，引起DNA損害(DNA-damage)。DNA損害會(huì)抑制細(xì)胞的自我修復(fù)能力，使機(jī)體預(yù)防疾病發(fā)生的能力減弱。例如，損害了腫瘤抑制基因可能增加癌癥的發(fā)病率。
　　本文就心理應(yīng)激的生理心理機(jī)制與DNA損害之間的關(guān)系作一綜述。根據(jù)心理應(yīng)激的理論模型分析了一些有關(guān)人和動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究，闡述了氧化應(yīng)激在心理應(yīng)激導(dǎo)致DNA損害的過(guò)程中的作用，為臨床提出一些預(yù)防疾病的干預(yù)措施提供思路。
　　
　　2　氧化應(yīng)激和DNA損害
　　
　　2．1　發(fā)生機(jī)制
　　機(jī)體內(nèi)有一組不穩(wěn)定的分子，被稱為活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)，主要包括超氧化物、過(guò)氧化氫、羥基和一氧化氮。ROS對(duì)細(xì)胞功能的影響有利有弊。ROS的周圍存在一些不穩(wěn)定的電子，對(duì)內(nèi)環(huán)境有著高度的反應(yīng)性。為了保持穩(wěn)定，ROS必須與附近組織、循環(huán)或細(xì)胞中其他相鄰的也帶有未配對(duì)電子的分子相結(jié)合。這種結(jié)合會(huì)對(duì)與ROS相結(jié)合的分子和細(xì)胞造成不利影響。高濃度的ROS可以損害細(xì)胞。如果ROS與鄰近細(xì)胞的DNA發(fā)生了結(jié)合，DNA損害就發(fā)生了。但是，ROS在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞建構(gòu)過(guò)程中起關(guān)鍵性的作用。增強(qiáng)ROS作用的分子被稱為氧化強(qiáng)化劑(pro-oxidants)，而起拮抗作用的則被稱為抗氧化劑。當(dāng)氧化強(qiáng)化劑的濃度大于抗氧化劑時(shí)，氧化應(yīng)激便發(fā)生了。細(xì)胞所能承受的氧化應(yīng)激的量根據(jù)所屬的器官組織而不同。
　　
　　2．2　影響因素
　　內(nèi)源性和外源性的因素都可以增加ROS量或直接造成DNA損害。內(nèi)源性因素，主要包括細(xì)胞自然代謝的副產(chǎn)物和DNA中的化學(xué)鍵的自發(fā)斷裂。正常細(xì)胞DNA的復(fù)制過(guò)程中也可以造成內(nèi)源性損害。外源性因素包括生活方式(飲食、酒精、吸煙、體育運(yùn)動(dòng))和環(huán)境毒素，包括射線(紫外線、Y射線)、一些有害化學(xué)品(石棉)、氧化強(qiáng)化劑(二氧化氮、二氧化硫)，都可誘導(dǎo)DNA損害的發(fā)生。但是目前，對(duì)有關(guān)生活方式的心理應(yīng)激的影響還無(wú)定論。與此相反，抗氧化劑，包括一些酶類(過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶)，維生素(C，E)和β胡蘿卜素，有保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷的作用。多食用抗氧化劑含量豐富的蔬菜和水果，避免高熱量食物，可以幫助移除體內(nèi)反應(yīng)性物質(zhì)。
　　
　　2．3 DNA損害的形式及修復(fù)的類型
　　DNA損害的形式包括端粒DNA丟失、堿基丟失、堿基替換及磷酸酯鍵斷裂、雙鏈之間交聯(lián)等，結(jié)果是遺傳密碼錯(cuò)編，發(fā)生變異，需要修復(fù)。DNA損害的修復(fù)形式包括4種類型：堿基剪切修復(fù)(baseexcision repair)、核苷剪切修復(fù)(nucleotide-excisionrepair)、重組修復(fù)(recombinational repair)和錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair)。堿基剪切修復(fù)主要負(fù)責(zé)內(nèi)源性因素造成的少量的化學(xué)改變，核苷剪切修復(fù)負(fù)責(zé)外源性因素造成的大規(guī)模的螺旋扭曲損害。其余兩種一般的修復(fù)方式是在雙鏈斷裂時(shí)發(fā)揮作用。雙鏈的修復(fù)理所當(dāng)然的比單鏈的修復(fù)(可根據(jù)模板鏈修復(fù)另一條鏈)更加復(fù)雜，修復(fù)雙鏈斷裂的機(jī)制有兩種：同源性重組(homologous recombination)和末端聯(lián)接(end ioining)，存在于細(xì)胞周期的不同時(shí)期。同源性重組在S期和G2期產(chǎn)生原序列的副本(姐妹染色單體)，末端聯(lián)接在G1期原序列的副本無(wú)法產(chǎn)生時(shí)發(fā)揮作用。
　　
　　DNA損害程度可通過(guò)測(cè)量外周血白細(xì)胞中8-羥基脫氧鳥苷(8-OH-dG)的量，或非常規(guī)DNA合成的水平，或DNA修復(fù)能力(DNA-repair capacity,DRC)來(lái)評(píng)價(jià)。
　　
　　3　心理應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)研究
　　
　　心理應(yīng)激根據(jù)應(yīng)激源性質(zhì)的不同可以分為急性心理應(yīng)激和慢性心理應(yīng)激。應(yīng)激源作用的時(shí)間和方式都會(huì)對(duì)DNA造成不同程度的影響。
　　
　　3．1　急性心理應(yīng)激
　　在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，急性心理應(yīng)激模型多采用噪聲刺激、強(qiáng)迫游泳、旋轉(zhuǎn)、電擊等形式，以人為研究對(duì)象的模型中最常見(jiàn)的是考試應(yīng)激。
　　Glaser的實(shí)驗(yàn)表明心理應(yīng)激破壞了由致癌物質(zhì)引起的DNA損害的自身修復(fù)過(guò)程。而Adachi等利用條件情緒應(yīng)激范式來(lái)研究“純”心理應(yīng)激對(duì)DNA完整性的影響。他們以雄性大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，將其中一組接受間歇性電擊的大鼠稱作“信息發(fā)出者(senders)”，并將此組大鼠應(yīng)對(duì)電擊的反應(yīng)作為另一組大鼠的條件性情緒刺激，后一組稱為前一組的“反映者(responders)”。曾經(jīng)暴露于情緒刺激下的大鼠為實(shí)驗(yàn)組，未暴露于情緒刺激下的為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在條件性情緒刺激下僅暴露一次，實(shí)驗(yàn)組造成的DNA損害并不比對(duì)照組多，而暴露2到4次時(shí)，實(shí)驗(yàn)組所造成的DNA損害明顯比對(duì)照組多。在刺激發(fā)生后1～3小時(shí)，實(shí)驗(yàn)組8-OH-dG的水平恢復(fù)至與對(duì)照組相同，但是在6～18小時(shí)之后，則明顯高于對(duì)照組水平。這表明這種類型的心理應(yīng)激會(huì)長(zhǎng)時(shí)間影響DNA的完整性。
　　Fischman等發(fā)現(xiàn)：在冷水或溫水強(qiáng)迫游泳的SD大鼠體內(nèi)出現(xiàn)明顯的染色體畸變和姐妹染色單體交換的現(xiàn)象，姐妹染色單體交換的數(shù)量幾乎是對(duì)照組的2倍。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫游泳、噪音、電擊都能造成染色體畸變，而強(qiáng)迫游泳、噪音刺激還能使姐妹染色單體發(fā)生交換。暴露于冷水游泳應(yīng)激中造成的染色體畸變最為嚴(yán)重，暴露于間歇性電擊情境中發(fā) 生的姐妹染色單體交換最多。短暫而持續(xù)的電擊沒(méi)有間歇性電擊所造成的姐妹染色單體交換數(shù)量多。通過(guò)進(jìn)一步深入研究心理應(yīng)激對(duì)DNA的合成的影響，發(fā)現(xiàn)間歇性電擊大鼠血液中淋巴細(xì)胞非常規(guī)DNA合成的量比對(duì)照組的多。這些研究結(jié)果表明，應(yīng)激的類型對(duì)誘發(fā)DNA損害十分重要。
　　Cohen等對(duì)考試應(yīng)激與DNA修復(fù)能力之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。在考試期(應(yīng)激期)的第3天和假期結(jié)束后第1天(恢復(fù)期)，測(cè)量健康醫(yī)學(xué)生血細(xì)胞中的DRC的量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激期的DRC水平顯著高于恢復(fù)期。這個(gè)發(fā)現(xiàn)反映了考試期間DNA損害的增加，宿主細(xì)胞代償性的進(jìn)行更多的DNA修復(fù)，因此，更多的報(bào)告基因在此時(shí)期表達(dá)。
　　與Cohen的結(jié)果一致，F(xiàn)orlenza等測(cè)量了19名健康學(xué)生在假期和考試應(yīng)激期的白細(xì)胞體外暴露于紫外燈下發(fā)生核苷剪切修復(fù)的情況。發(fā)現(xiàn)應(yīng)激期的核苷剪切修復(fù)的量大于假期的量。即使不暴露于紫外光下，應(yīng)激期白細(xì)胞的核苷剪切修復(fù)量也要高于假期。因此，認(rèn)為應(yīng)激期誘發(fā)更多DNA損害，這些損害又引出更多修復(fù)反應(yīng)。對(duì)DNA損害直接的測(cè)量也支持這一結(jié)果。
　　Tissarchondou等隨機(jī)將健康的女學(xué)生分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組在完成Stroop任務(wù)(注意抑制任務(wù))的同時(shí)，會(huì)聽(tīng)到無(wú)法預(yù)測(cè)和控制的噪音(誘發(fā)暫時(shí)的無(wú)助感)，然后完成憤怒回憶任務(wù)(之前這種任務(wù)被證明可以誘發(fā)心血管的改變)：對(duì)照組則處于非應(yīng)激狀況下。在剛發(fā)生應(yīng)激后和發(fā)生應(yīng)激后4h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)取被試的唾液樣本測(cè)量其DNA損害。在剛發(fā)生應(yīng)激后實(shí)驗(yàn)組唾液中8-OH-dG的量顯著高于對(duì)照組，但應(yīng)激發(fā)生4h后，兩組無(wú)差別。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的心理應(yīng)激與DNA損害之間的因果關(guān)系相同。
　　急性心理應(yīng)激可能與其他因素發(fā)生相互協(xié)同作用。Tomei的實(shí)驗(yàn)比較了學(xué)生在非考試期間(基線)和考試期間(應(yīng)激)的DNA含量和合成水平。取被試的外周血白細(xì)胞，并給予4種處理：對(duì)照，輻射應(yīng)激(Y射線)，12-0-十二烷酰佛波醇-13-醋酸鹽(12-0-tetradecanoylphorbal-13-acetate，TPA)，輻射應(yīng)激+TPA。輻射會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，TPA則可以抑制細(xì)胞死亡。結(jié)果顯示，當(dāng)外周血白細(xì)胞僅接受輻射處理，DNA的含量與對(duì)照組相比，在基線和應(yīng)激兩種時(shí)期均降低。這表明在被試休息或應(yīng)激時(shí)，DNA含量不會(huì)受輻射的影響。相反，考試應(yīng)激影響DNA含量?jī)H發(fā)生在同時(shí)接受輻射和TPA組中：考試應(yīng)激擴(kuò)大了TPA的抗凋亡影響(因此，導(dǎo)致更多的DNA合成)。例如，與對(duì)照組相比，DNA的合成水平在基線期為17.92％，在應(yīng)激期增加為241.97％。Sivonova等發(fā)現(xiàn)考試應(yīng)激期與非應(yīng)激期相比，醫(yī)學(xué)生白細(xì)胞中DNA損害的濃度顯著升高，脂質(zhì)氧化增快，抗氧化劑水平顯著偏低。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)僅在應(yīng)激期抗氧化劑水平和DNA損害之間存在顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.556)。這表明，抗氧化劑在心理應(yīng)激期對(duì)DNA損害的潛在的影響比在非應(yīng)激期強(qiáng)。因此，心理應(yīng)激過(guò)程中，某些化學(xué)物質(zhì)可能協(xié)同影響DNA的合成。
　　
　　3．2　慢性心理應(yīng)激
　　慢性心理應(yīng)激的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)量很少，可能是因?yàn)槁�性�?dòng)物模型的建立所花時(shí)間比較長(zhǎng)，實(shí)施起來(lái)比較困難。Neigh等將大鼠每日拘禁3h，持續(xù)5w，建立了慢性心理應(yīng)激模型，這項(xiàng)研究主要關(guān)注聯(lián)系緊張性刺激與心理反應(yīng)之間的分子機(jī)制，其研究假設(shè)建立在心理應(yīng)激通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制引起DNA損害這個(gè)結(jié)論的基礎(chǔ)之上，認(rèn)為大量的DNA損害會(huì)激活具有細(xì)胞毒素性的多聚聚合酶(polypolymerase．PARP)，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫減弱。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PARP抑制劑能防止機(jī)體應(yīng)對(duì)緊張性刺激而發(fā)生的免疫減弱。
　　人類慢性心理應(yīng)激常用的模型是喪親應(yīng)激、工作壓力應(yīng)激或長(zhǎng)期陪護(hù)病人所造成的應(yīng)激。Irie等研究了不同應(yīng)激源(喪偶或喪親未滿1年，平均工作時(shí)間)與DNA損害(8-OH-dG水平)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在男性，喪親應(yīng)激或工作壓力與DNA損害存在正相關(guān)。而且，白領(lǐng)男性的8-OH-dG水平要高于藍(lán)領(lǐng)男性。這后一項(xiàng)結(jié)果反映了白領(lǐng)工作者所體驗(yàn)的慢性應(yīng)激的不同類型，他們的工作負(fù)荷、競(jìng)爭(zhēng)壓力和責(zé)任更大。
　　Dimitroglou等測(cè)量了狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表(stateand trait anxiety,STAI)得分高和得分低的個(gè)體處于慢性應(yīng)激時(shí)期的DNA損害狀況。慢性心理應(yīng)激和焦慮的被試是一些子女患有囊腫性纖維化時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7年的父母，對(duì)照組是子女沒(méi)有這種疾病的父母，對(duì)照組的STAI得分較低。結(jié)果發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激組和對(duì)照組的DNA損害基線水平?jīng)]有顯著性差異。但兩者對(duì)毒性的反映卻有顯著差異。應(yīng)激組對(duì)外部不良刺激更具有易感性，表現(xiàn)為大量的DNA損害。這個(gè)效應(yīng)中沒(méi)有性別差異。
　　Epel等研究了醫(yī)院陪護(hù)人員心理應(yīng)激狀態(tài)與染色體端粒(有提高染色體穩(wěn)定性的功能)長(zhǎng)度之間的關(guān)系的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)此種心理應(yīng)激狀態(tài)與端�？s短的程度、低活動(dòng)性有密切的聯(lián)系，加重了氧化應(yīng)激的程度。
　　由此可見(jiàn)，慢性應(yīng)激可以擴(kuò)大ROS或環(huán)境壓力對(duì)DNA完整性的影響。
　　
　　3．3　急性心理應(yīng)激和慢性心理應(yīng)激的比較
　　Bagchi等研究了急性應(yīng)激(強(qiáng)迫浸入水中90min)和慢性應(yīng)激(強(qiáng)迫浸入水中15 min／d，持續(xù)15d)對(duì)大鼠DNA斷裂(DNA-fragmentation)的影響。發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激組DNA斷裂量是對(duì)照組的4.0～4.9倍，慢性應(yīng)激組DNA斷裂量是對(duì)照組的3.2～4.0倍。而且，他們發(fā)現(xiàn)堿式水楊酸鉍(bismuthsubsalicylate，BSS，一種胃保護(hù)劑)能減少35％由于急性應(yīng)激造成的DNA斷裂，和44％～52％由于慢性應(yīng)激造成的DNA斷裂。這項(xiàng)重要的研究不僅提供了急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激對(duì)DNA完整性的影響的證據(jù)，還在一定程度上提出了暴露于應(yīng)激之前的保護(hù)性因素。
　　Liu等訓(xùn)練SD大鼠進(jìn)行踏車單調(diào)工作，制造急性應(yīng)激模型(以1.6 km／h的速度踏板訓(xùn)練，頻率為2h／d，5d／w，持續(xù)8w)和慢性應(yīng)激模型(單次踏板訓(xùn)練至精疲力竭)，測(cè)量其腦、肝臟、心臟、腎、肌肉組織內(nèi)的氧化應(yīng)激標(biāo)記物(如丙二醛、蛋白羰基水平和谷氨酸合成酶的活性)和內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)(如抗壞血酸維生素c、a-維生素E、谷胱甘肽、輔酶Q及半胱氨酸)的水平。結(jié)果顯示：急性應(yīng)激引起肝臟丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平的升高，而慢性應(yīng)激則可引起心臟和肌肉MDA水平的升高，同時(shí)引起腦內(nèi)MDA水平降低。肝臟谷氨酸合成酶的活性在急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)都降低，但在急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)降低得更多。慢性應(yīng)激使得腦內(nèi)抗壞血酸維生素C的水平升高了，半胱氨酸和胱氨酸的水平則下降了。急性應(yīng)激使得腦內(nèi)輔酶Q水平下降，半胱氨酸和胱氨酸的水平也下降了。此項(xiàng)研 究證明了腦組織對(duì)心理應(yīng)激的反應(yīng)是最敏感的；而且與其他組織相比，腦組織對(duì)急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激的反應(yīng)是有差別的。令人驚異的是，本實(shí)驗(yàn)顯示在心理應(yīng)激狀態(tài)下，8-OH-dG的量在各組織的變化差異都沒(méi)有顯著性。這有可能是因?yàn)樵诖藢?shí)驗(yàn)的應(yīng)激模式中，體力活動(dòng)占主要部分，DNA損害發(fā)生的量比較少，大鼠機(jī)體內(nèi)的DNA修復(fù)系統(tǒng)同時(shí)被激活，導(dǎo)致差異的不顯著。
　　
　　4　心理應(yīng)激與DNA損害之間聯(lián)系的可能機(jī)制
　　
　　心理應(yīng)激可以造成個(gè)體認(rèn)知能力的下降、情緒的過(guò)度感受(抑郁、飲食障礙、自殺)等心理、精神障礙，甚至造成社會(huì)的不和諧(冷漠、敵意、攻擊)，同時(shí)也會(huì)引起機(jī)體代謝異常、免疫功能異常，從而誘發(fā)疾病。在此過(guò)程中，DNA扮演了一個(gè)相當(dāng)重要的角色，是心理應(yīng)激引起了DNA的變化從而導(dǎo)致疾病，還是由于DNA的改變加重了心理應(yīng)激，目前還不是很明朗。因此，弄清心理應(yīng)激與DNA損害之間聯(lián)系的可能機(jī)制顯得尤為重要。
　　目前，已經(jīng)明確：行為方式和生物學(xué)因素在心理應(yīng)激引起的DNA損害的過(guò)程中起重要作用，其中，氧化應(yīng)激是大部分研究關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)急性心理應(yīng)激能減少各種形式的氧化應(yīng)激。但也有研究發(fā)現(xiàn)急性心理應(yīng)激引起人體膽紅素氧化代謝的增加(膽紅素是一種抗氧化劑)，其增加的量與實(shí)驗(yàn)對(duì)象主觀感知的應(yīng)激狀況呈正相關(guān)，提示氧化應(yīng)激增加，引發(fā)了機(jī)體代償性抗氧化反應(yīng)。Bagchi等發(fā)現(xiàn)，大鼠的急性和慢性應(yīng)激都會(huì)引發(fā)大量的ROS反應(yīng)。Boonstra和Post認(rèn)為暴露在心理應(yīng)激條件下的持續(xù)時(shí)間和ROS濃度決定了ROS的影響是否對(duì)細(xì)胞有益：短時(shí)間的暴露所產(chǎn)生的ROS對(duì)細(xì)胞是有益的，而長(zhǎng)時(shí)間的暴露所產(chǎn)生的后果是有害的。這對(duì)人類和動(dòng)物的影響是不同的。ROS在聯(lián)系應(yīng)激與DNA損害之間的作用還需要進(jìn)一步的澄清和思考。
　　具體的機(jī)制主要存在于心理神經(jīng)免疫方面：第一，長(zhǎng)時(shí)間激活交感腎上腺髓質(zhì)軸可能誘發(fā)氧化應(yīng)激。Okamoto等發(fā)現(xiàn)，將心肌細(xì)胞暴露在去甲腎上腺素中4-12小時(shí)會(huì)導(dǎo)致DNA損害，但是短時(shí)間暴露不會(huì)發(fā)生DNA損害。在此過(guò)程中，只有抗氧化劑(而非β腎上腺阻滯劑)才能防治DNA損害，因此，此種損害由ROS介導(dǎo)。這提示，心理應(yīng)激有可能通過(guò)交感神經(jīng)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起DNA損害；第二，炎癥性細(xì)胞因子的活動(dòng)。如白介素-1和Y-干擾素，在心理應(yīng)激條件下出現(xiàn)典型性增多，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，抑制抗氧化劑的活性，導(dǎo)致大量DNA損害。這一機(jī)制還需要大量深入的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。
　　
　　5　健康心理學(xué)模型對(duì)心理應(yīng)激引起DNA損害的解釋
　　
　　Taylor(1997)建立了應(yīng)激(stress)、應(yīng)對(duì)(coping)、健康(health)的理論模型，從社會(huì)認(rèn)知、社會(huì)交互作用、認(rèn)識(shí)應(yīng)激和處理應(yīng)激幾個(gè)方面分析了主要存在的潛在應(yīng)激源以及防止和減少應(yīng)激影響的步驟。這個(gè)框架詳細(xì)說(shuō)明了前攝處理(proactive coping)的5個(gè)步驟：(1)資源堆積，(2)潛在應(yīng)激源的再認(rèn)，(3)初始評(píng)價(jià)，(4)初步處理，(5)引發(fā)和利用與初始努力相關(guān)的反饋。研究者在考察了應(yīng)激源產(chǎn)生的影響的同時(shí)，評(píng)估了個(gè)體對(duì)這些應(yīng)激性事件的主觀感受。個(gè)體對(duì)心理應(yīng)激的自我評(píng)價(jià)直接導(dǎo)致了隨后所使用的應(yīng)對(duì)策略(問(wèn)題關(guān)注型或情感關(guān)注型)，應(yīng)對(duì)方式反過(guò)來(lái)也可以影響事件的結(jié)果(如：痛苦或滿意，健康或疾病)。各種情緒性反應(yīng)(如：抑郁、焦慮)和DNA損害之間的關(guān)系屬于心理結(jié)果這一范疇。個(gè)體因素和環(huán)境因素也可影響這一過(guò)程。因此，這是一個(gè)動(dòng)力學(xué)模型，對(duì)事件的評(píng)價(jià)不僅對(duì)改變事件起作用，還可改變個(gè)體應(yīng)對(duì)此事件的能力。
　　
　　5．1　個(gè)體心理應(yīng)激評(píng)價(jià)和DNA損害
　　研究被試的主觀應(yīng)激評(píng)價(jià)(Appraisal of stress)和DNA的完整性之間的關(guān)系，反映了心理應(yīng)激的應(yīng)對(duì)方式與結(jié)果之間的關(guān)系。Irie等以一些工作時(shí)間和工作負(fù)荷都適度的日本工人為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，并采集外周血樣本，檢測(cè)白細(xì)胞中8-OH-dG的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，報(bào)告感覺(jué)工作量大的女性的8-OH-dG水平顯著高于那些報(bào)告感覺(jué)工作量“適度”或“輕”的女性。即主觀應(yīng)激感覺(jué)強(qiáng)烈的女性的8-OH-dG水平顯著高于那些主觀應(yīng)激感覺(jué)較輕微的女性。而且，那些主觀上認(rèn)為這種壓力是不可緩解的女性更易發(fā)生相關(guān)的DNA損害。但在男性，結(jié)果顯示心理因素與DNA損害無(wú)關(guān)。
　　這說(shuō)明主觀應(yīng)激評(píng)價(jià)具有性別差異�？赡艿脑�因是：發(fā)生了DNA損害的女性同時(shí)承擔(dān)來(lái)自于工作和家庭的雙重壓力，而大部分男性沒(méi)有類似的感受；而且，男性在工作中完成問(wèn)卷調(diào)查可能會(huì)引入“反應(yīng)定勢(shì)”(被試未認(rèn)真考慮問(wèn)題)，這使得研究結(jié)果受到某些干擾，也可以部分解釋為什么在男性差異沒(méi)有顯著性。
　　Epel等在對(duì)陪護(hù)工作者的研究中，在對(duì)陪護(hù)時(shí)間和年齡進(jìn)行了控制后，發(fā)現(xiàn)被試主觀感知的心理應(yīng)激狀況與端粒縮短的長(zhǎng)度和端粒酶的活性之間有著密切的關(guān)系。
　　這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了被試的主觀應(yīng)激評(píng)價(jià)(尤其是被試對(duì)事件的負(fù)評(píng)價(jià))與DNA損害關(guān)系密切。這一結(jié)果也提示對(duì)事物產(chǎn)生負(fù)評(píng)價(jià)的情緒因素可能是造成DNA損害的誘因之一。
　　
　　5．2　個(gè)體應(yīng)對(duì)方式(coping)和DNA損害
　　個(gè)體的應(yīng)對(duì)方式也會(huì)對(duì)DNA損害造成影響。Irie等對(duì)工作應(yīng)激和應(yīng)對(duì)方式進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，應(yīng)對(duì)方式對(duì)兩性的DNA損害都會(huì)造成影響，面對(duì)心理應(yīng)激狀況時(shí)，那些不喜歡與其他人溝通的人的DNA損害更多。兩性的差別在于：在女性，不良的應(yīng)對(duì)策略和過(guò)多的愿望式思考(wishful thinking)與8-OH-dG的水平呈正相關(guān)；在男性，個(gè)體的8-OH-dG的水平與其在職業(yè)問(wèn)題中的自我評(píng)價(jià)有密切聯(lián)系，如研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常自責(zé)的男性的8-OH-dG的水平較高。因而，面對(duì)同一情境，不同類型的處理策略會(huì)對(duì)DNA損害造成不同的影響。這提示個(gè)體主觀的心理應(yīng)激評(píng)價(jià)可能與應(yīng)對(duì)方式之間存在因果關(guān)系，即對(duì)事物產(chǎn)生的負(fù)評(píng)價(jià)會(huì)造成個(gè)體應(yīng)對(duì)方式的失策。但這一點(diǎn)還需實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明。
　　
　　5．3　個(gè)體因素和環(huán)境因素對(duì)DNA損害的影響’
　　有關(guān)對(duì)DNA損害的影響，目前只出現(xiàn)了與環(huán)境因素(家庭環(huán)境、社會(huì)環(huán)境等)影響相關(guān)的研究，與個(gè)體因素相關(guān)的研究還未見(jiàn)報(bào)道。而在有關(guān)環(huán)境因素的研究中，親子關(guān)系是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。親子關(guān)系的變化作為外部因素變量，反映了童年時(shí)期社會(huì)支持的重要形式，影響著個(gè)體的人格塑造、情緒表現(xiàn)以及行為方式的發(fā)展。Irie等研究了早年親子關(guān)系質(zhì)量和DNA損害之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：在男性，在幼年缺乏親密的親子關(guān)系與DNA損害顯著相關(guān)，在女性則沒(méi)有相關(guān)。盡管研究者認(rèn)為童年時(shí)期親子關(guān)系淡漠有可能造成成年后生活中應(yīng)對(duì)方式的障礙，從而導(dǎo)致DNA損害，但無(wú)法利用精確的統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)試來(lái)證明這一過(guò)程。因此，進(jìn)一步的研究有 賴于方法學(xué)的突破。
　　
　　5．4心理結(jié)果和DNA損害
　　心理結(jié)果的類型包括個(gè)體不同的心理特質(zhì)和狀態(tài)，也即在應(yīng)對(duì)方式給出以后個(gè)體所得到事件的反饋的結(jié)果在其精神上和生理上的反應(yīng)，如焦慮、抑郁和悲傷，屬于健康心理學(xué)和行為藥理學(xué)研究的范疇。而DNA損害是負(fù)性情緒造成的最終的心理結(jié)果，屬于生理心理學(xué)的內(nèi)容，將此內(nèi)容加入到Taylor(1997)的模型中(如圖1所示)。
　　Irie等對(duì)各種心理結(jié)果和DNA損害之間的關(guān)系進(jìn)行了一系列的研究。發(fā)現(xiàn)抑郁排斥、緊張焦慮、憤怒對(duì)抗、疲勞混亂等負(fù)性情緒對(duì)兩性的影響有著明顯差異：在女性，負(fù)性情緒與8-OH-dG水平之間存在正相關(guān)，在男性，兩者無(wú)相關(guān)，或呈負(fù)相關(guān)。這表明女性的各種負(fù)性心理結(jié)果(adversepsychological outcomes)與DNA損害有關(guān)。
　　Irie等比較了臨床抑郁、年齡、性別等因素影響下白細(xì)胞的8-OH-dG水平。抑郁組比健康對(duì)照組的DNA損害嚴(yán)重。用抑郁自評(píng)量表(CES-D)進(jìn)行測(cè)評(píng)，抑郁癥狀與8-OH-dG水平呈正相關(guān)。此外，用心境狀態(tài)量表(POMS)的大部分分量表(憤怒－對(duì)抗，焦慮－緊張)測(cè)評(píng)的結(jié)果與整個(gè)樣本的8-OH-dG水平呈正相關(guān)。對(duì)所有重要心理因素(抑郁、焦慮)和非心理因素(年齡、性別等)進(jìn)行多元回歸分析，組間狀態(tài)(抑郁／對(duì)照)決定了整個(gè)樣本中8-OH-dG水平。這表明抑郁是與DNA損害相關(guān)的主要因素之一。
　　與焦慮和憤怒情緒相比，抑郁可能是最具有隱蔽性的負(fù)性心理結(jié)果。而且，對(duì)于處于慢性應(yīng)激狀態(tài)的個(gè)體而言，抑郁往往是個(gè)體產(chǎn)生自殺意念的前奏。抑郁的產(chǎn)生與個(gè)體因素和環(huán)境因素都有關(guān)。從表面上看，外部環(huán)境因素，如重大負(fù)性生活事件(家庭的不和、學(xué)習(xí)的壓力、人際關(guān)系的緊張、經(jīng)濟(jì)困難、戀愛(ài)受挫等)，是造成抑郁的主要原因；實(shí)際上，抑郁的發(fā)生與個(gè)體因素(遺傳因素、人格等)的關(guān)系更為密切。雖然研究已表明抑郁與DNA損害有密切聯(lián)系，但是，兩者的量化關(guān)系還未得到闡明。另一方面，DNA損害是否會(huì)反過(guò)來(lái)加重抑郁，形成惡性正反饋，目前還沒(méi)有報(bào)道。而這一問(wèn)題的研究將對(duì)解釋個(gè)體在心理應(yīng)激狀況下出現(xiàn)自殺行為的成因有重要意義。
　　
　　6　目前研究的局限、臨床意義和展望
　　
　　6．1　研究的局限
　　現(xiàn)階段有關(guān)心理應(yīng)激和DNA損害的生理心理機(jī)制的實(shí)驗(yàn)，存在一些方法和概念方面的局限。首先，個(gè)體因素在心理應(yīng)激與DNA損害的關(guān)系中的作用還未被考察。其次，目前關(guān)于老年心理應(yīng)激和DNA損害之間關(guān)系的研究還不夠。因?yàn)镈NA損害與CHD(癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病)和各種神經(jīng)(如老年癡呆)及精神疾病關(guān)系密切。因此，研究DNA損害的機(jī)制過(guò)程會(huì)對(duì)老年疾病的治療和預(yù)后判斷有建設(shè)性意義。第三，心理應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損害是否能有效的預(yù)防某些疾病還不清楚，這應(yīng)該由更深入的研究來(lái)揭示。第四，目前的研究方法還很粗略，無(wú)法提供在心理應(yīng)激中具體哪些基因被損害的信息。而且，心理應(yīng)激對(duì)ROS產(chǎn)生所起的作用不是連續(xù)的，因此，研究結(jié)果還存在爭(zhēng)議。通過(guò)研究一些特殊的基因(如編碼腫瘤抑制因子p53)，心理應(yīng)激在某些疾病的發(fā)病過(guò)程中所起的作用會(huì)變得越來(lái)越明朗。最后，以人為對(duì)象的研究應(yīng)在方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)上對(duì)一些額外變量(如生活方式)的影響進(jìn)行控制。
　　
　　6．2　臨床意義和展望
　　有關(guān)心理應(yīng)激的實(shí)驗(yàn)研究蘊(yùn)含了很多應(yīng)用上的意義。如心理因素影響疾病進(jìn)展的流行病學(xué)意義。Irie等有關(guān)條件性DNA損害的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種條件刺激與另一種生物性觸發(fā)DNA損害的非條件刺激配對(duì)出現(xiàn)時(shí)，DNA損害才發(fā)生。例如，經(jīng)常暴露于毒素(如石棉)環(huán)境中的工人，在另一個(gè)情境中，暴露于與他們的工作環(huán)境具有聯(lián)系的刺激中(如看到同事)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)生潛在的DNA損害的反應(yīng)。這些現(xiàn)象的意義和可能性還有待進(jìn)一步的研究。Adachi等發(fā)現(xiàn)，一組動(dòng)物感知其他動(dòng)物患病的表現(xiàn)可觸發(fā)前者的DNA損害，這一現(xiàn)象類比于陪護(hù)工作對(duì)其工作人員身心健康的影響。由于移情和疲勞等因素，陪護(hù)工作中，護(hù)理人員因心理應(yīng)激而誘發(fā)的疾病所導(dǎo)致的DNA損害是不可逆的。應(yīng)激管理是否能減少心理應(yīng)激引起的DNA損害和其潛在的健康隱患，還有待進(jìn)一步研究。
　　總而言之，心理應(yīng)激與DNA損害關(guān)系的研究及其應(yīng)用的發(fā)展方向有下列幾個(gè)：①年齡對(duì)心理應(yīng)激狀況的影響，如老年心理應(yīng)激：②某些特殊職業(yè)工作者的心理應(yīng)激狀況研究，如護(hù)工心理狀況研究：③弄清某些身心疾病損害的靶基因及其具體作用機(jī)制，如癌癥；④以生物學(xué)為基礎(chǔ)，加強(qiáng)生理心理學(xué)、健康心理學(xué)及心理學(xué)其他分支對(duì)這一課題的綜合性探討。
　　綜上所述，心理因素能超越遺傳編碼途徑來(lái)使基因組發(fā)生變化，這一觀點(diǎn)似乎夸大了環(huán)境的作用，削弱了遺傳對(duì)人的影響，實(shí)際上兩方面影響作用的階段不同，環(huán)境因素還是通過(guò)機(jī)體來(lái)起作用，這需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。

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