非特異性應(yīng)激反應(yīng)_應(yīng)激反應(yīng)的特異性與非特異性

　　摘要　現(xiàn)代應(yīng)激理論拓展并形成了許多新的觀點(diǎn)。該文回顧了應(yīng)激理論中關(guān)于特異性與非特異性反應(yīng)的文獻(xiàn)，以束縛、寒冷、疼痛三種應(yīng)激源為例主要論述了特異性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腦區(qū)、特異性應(yīng)激源的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)通路、臨床應(yīng)用及前景。
　　關(guān)鍵詞　應(yīng)激，特異性反應(yīng)，非特異性反應(yīng)。
　　分類號(hào)　B845
　　
　　關(guān)于“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”的論點(diǎn)，學(xué)術(shù)界一直存在爭論。目前已有越來越多證據(jù)反對(duì)這一論點(diǎn)�！皯�(yīng)激是非特異性反應(yīng)”論點(diǎn)的提出，最初是Hans Selye基于其研究應(yīng)激時(shí)下丘腦一垂體一。腎上腺(HPA)軸(通路)生理功能變化所觀察的結(jié)果，此通路后被稱為中樞“應(yīng)激反應(yīng)最后共同通路”。Selye發(fā)現(xiàn)，任何應(yīng)激源引起應(yīng)激反應(yīng)時(shí)糖皮質(zhì)激素變化都相似。因此，他認(rèn)為應(yīng)激的一個(gè)重要特征是其非特異性，并將應(yīng)激定義為機(jī)體在任何需要下的非特異性反應(yīng)(從總體反應(yīng)中除去特異的組成部分)，強(qiáng)調(diào)接觸任何應(yīng)激源，均會(huì)導(dǎo)致同樣的病理三聯(lián)征(腎上腺肥大、胃潰瘍形成和胸腺淋巴管萎縮)――應(yīng)激綜合征。這就是至今還有一些文章甚至教科書中仍然沿用“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”的初始依據(jù)來源。事實(shí)上，如果仔細(xì)回顧Selye對(duì)應(yīng)激的一系列論述可以發(fā)現(xiàn)，他并不否認(rèn)特異性應(yīng)激反應(yīng)方式的存在，但是他強(qiáng)調(diào)這些反應(yīng)不是他研究的非特異性應(yīng)激的內(nèi)容。Selye曾提出，多數(shù)應(yīng)激源導(dǎo)致兩種反應(yīng)方式：1)一般的應(yīng)激反應(yīng)：所有應(yīng)激源都引起相同的反應(yīng)(ACTH和腎上腺皮質(zhì)醇的釋放)；2)特定的應(yīng)激反應(yīng)：由條件因子介導(dǎo)，例如遺傳傾向性等。如果再往前追溯，在Selye之前，Cannon已經(jīng)注意到了在應(yīng)激反應(yīng)中除物理因素外，心理因素也具有重要作用。他從進(jìn)化的觀點(diǎn)提出：一種固定成型的反應(yīng)方式能否適應(yīng)自然選擇法則值得懷疑。非特異性應(yīng)激在自然選擇中不具有優(yōu)勢，因此也許不會(huì)得到進(jìn)化。
　　對(duì)于“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”的論點(diǎn)，許多精神醫(yī)學(xué)和心理學(xué)家都持懷疑態(tài)度。Yale大學(xué)Mason曾指出HPA軸的活動(dòng)在不同應(yīng)激源下可能出現(xiàn)增強(qiáng)、降低或保持不變的不同結(jié)果，提示病理三聯(lián)征的存在并不表示應(yīng)激的發(fā)生(如果以“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”為判定準(zhǔn)則)，而焦慮或恐懼等感情誘發(fā)組成了中樞內(nèi)分泌對(duì)不同應(yīng)激源相似的反應(yīng)基礎(chǔ)。
　　即便是生理學(xué)家，也有許多人對(duì)“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”提出異議。Chrousos和Gold將應(yīng)激定義為一種體內(nèi)平衡不協(xié)調(diào)或內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定受到威脅的狀態(tài)，它將引起生理行為上的適應(yīng)性反應(yīng)，這些反應(yīng)是特定應(yīng)激源引起的特異性反應(yīng)或非特異性反應(yīng)，當(dāng)應(yīng)激源對(duì)體內(nèi)平衡的威脅超過一定的閾值時(shí)，通常會(huì)發(fā)生一種固定的、非特異性的應(yīng)激綜合征，包括基因的多樣性和基因表達(dá)變化，環(huán)境因素是決定特定應(yīng)激反應(yīng)的重要原因。可以假定，如果“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”這一論點(diǎn)成立，應(yīng)激研究將變得簡單得多，人們不必再區(qū)分任何應(yīng)激源、任何個(gè)體研究應(yīng)激。顯然這并非全面反映了客觀。
　　隨著應(yīng)激研究技術(shù)的進(jìn)步和范圍的拓展，人們越來越認(rèn)識(shí)到應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，而并非不同應(yīng)激都引起完全相同的非特異性反應(yīng)。將應(yīng)激源分類進(jìn)行研究的原因，就是因?yàn)楦鞣N應(yīng)激源引起的反應(yīng)存在差異，例如軀體性應(yīng)激與心理性應(yīng)激的發(fā)生機(jī)制最重要區(qū)別之一是心理性應(yīng)激必定有皮層參與。即使對(duì)于相同的心理應(yīng)激源，由于存在人格特質(zhì)的個(gè)體差異，其應(yīng)激反應(yīng)也存在特異性。
　　
　　1　特異性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腦區(qū)
　　
　　整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中都參與了維持體內(nèi)平衡和對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的組織調(diào)控，某些區(qū)域可能在這些調(diào)整機(jī)制中起了特殊作用。
　　應(yīng)激刺激可能通過軀體或內(nèi)臟神經(jīng)感受器通路經(jīng)脊髓或腦干感覺神經(jīng)元抵達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。軀體感覺信號(hào)被毒性的、機(jī)械的、溫度覺的或其它特殊(視覺、聲音、味覺、平衡覺)的接收器識(shí)別，經(jīng)由脊髓和蓋核感覺神經(jīng)傳導(dǎo)。內(nèi)臟感覺信號(hào)經(jīng)由內(nèi)臟神經(jīng)(在內(nèi)部感受器官內(nèi))或外周通路抵達(dá)脊髓和脊髓前接收器。相應(yīng)地，應(yīng)激源分為內(nèi)臟神經(jīng)性和外周神經(jīng)性。
　　應(yīng)激反應(yīng)可分為短環(huán)路和長環(huán)路兩類。短環(huán)路機(jī)制因建立在脊髓反應(yīng)基礎(chǔ)上，亦稱為脊髓應(yīng)激反應(yīng)，而長環(huán)路亦稱為脊髓前應(yīng)激反應(yīng)。維持體內(nèi)平衡要求與內(nèi)、外環(huán)境干擾相應(yīng)的協(xié)調(diào)反應(yīng)。這些反應(yīng)包括自主神經(jīng)內(nèi)分泌和行為反應(yīng)等。因此，長環(huán)路包括高一級(jí)的中樞。例如，丘腦下部神經(jīng)內(nèi)分泌中樞、邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)，他們都與腦干和脊髓的軀體、內(nèi)臟感受中樞相聯(lián)，并且他們之間也相互聯(lián)系。輸出系統(tǒng)包括兩條主要路徑；神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌。神經(jīng)反應(yīng)由在蓋核或周圍神經(jīng)的軀體感覺或內(nèi)臟感覺纖維執(zhí)行。因此，自主或非自主的應(yīng)激反應(yīng)最終都起自腦干或脊髓神經(jīng)元。調(diào)節(jié)中樞(下丘腦、邊緣葉、神經(jīng)皮質(zhì))沒有直接輸?shù)街車�的神�?jīng)元，但它們可以通過作用于腦干或脊髓的自主或非自主神經(jīng)元起效。下丘腦是應(yīng)激反應(yīng)輸出的神經(jīng)內(nèi)分泌共同通路――下丘腦一垂體一外周靶腺系統(tǒng)的最高級(jí)，它在應(yīng)激反應(yīng)中有顯著作用。雖然下丘腦一垂體一腎上腺軸可能是應(yīng)激反應(yīng)中最具代表性和最有效的中樞神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路，但下丘腦一垂體控制其它如體液和無機(jī)鹽平衡、攝食等的內(nèi)分泌，同樣是機(jī)體對(duì)應(yīng)激刺激反應(yīng)的調(diào)節(jié)通路的重要組成部分。
　　
　　1.1　中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)
　　節(jié)前神經(jīng)元接受的信號(hào)均經(jīng)過兩條途徑投射：短環(huán)路和長環(huán)路調(diào)節(jié)神經(jīng)元。短環(huán)路輸送信號(hào)給位于背側(cè)起自脊髓或蓋核感覺(軀體和內(nèi)臟感覺)神經(jīng)元的副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。
　　一些感覺信號(hào)(如呼吸信號(hào))直接到達(dá)節(jié)前細(xì)胞(單突觸反射)，但大多數(shù)輸入信號(hào)經(jīng)孤束核(NTS)感覺神經(jīng)元傳遞。除輸送到迷走神經(jīng)核的信號(hào)外，從NTS發(fā)出的感覺信號(hào)均到達(dá)腦干、下丘腦和邊緣葉區(qū)域形成長環(huán)路的上升環(huán)。另外，非腎上腺素能和腎上腺素能神經(jīng)元通過感覺通路接收應(yīng)激刺激，支配NTS。向迷走神經(jīng)元輸送信號(hào)的長環(huán)路起自邊緣葉、下丘腦和腦干神經(jīng)核，部分直接經(jīng)由一些大腦區(qū)域的神經(jīng)元傳。
　　短環(huán)路的輸入纖維輸送信號(hào)至脊髓交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，節(jié)前神經(jīng)元輸出信號(hào)通過腹側(cè)角離開脊索，終止于交感神經(jīng)節(jié)，或通過交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，下降至長輸出環(huán)(IML)。
　　從功能的觀點(diǎn)看，含有生命必需的胺類物質(zhì)的神經(jīng)元可被看作中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。因?yàn)樵谧灾魃窠?jīng)系統(tǒng)周圍顯示有生命必需胺類物質(zhì)存在，中樞胺類神經(jīng)元代表了非常特殊的“單一通道”調(diào)節(jié)組織。當(dāng)神經(jīng)輸入信號(hào)通過軀體與內(nèi)臟感受纖維或信號(hào)從下丘腦、邊緣葉和大腦皮層反饋時(shí)，具有數(shù)百個(gè)并行軸突和數(shù)萬軸突末梢的胺類神經(jīng)元是唯一的投射神經(jīng)元。它們所有的神經(jīng)末梢終端都在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，沒有一個(gè)向外周投射。
　　
　　1.2　中樞胺類系統(tǒng)
　　大腦腎上腺素能、非腎上腺素能和含5-HT的神經(jīng)元參與中樞應(yīng)激反應(yīng)過程。多巴胺神經(jīng)元在這方面的作用存有爭議。腦干兒茶酚胺類神經(jīng)元同接受來自NTS的內(nèi)臟感覺一樣，直接接受來自脊髓和 三叉神經(jīng)的軀體感覺信號(hào)，它們的活動(dòng)具有應(yīng)激特異性：一些應(yīng)激源如束縛或與疼痛有關(guān)的刺激可以快速有效地激活它們，而其它應(yīng)激源只對(duì)它們產(chǎn)生微弱影響作用。
　　1.2.1去甲腎上腺素能神經(jīng)元
　　腹外側(cè)和背中側(cè)的延髓神經(jīng)元是下丘腦和邊緣系統(tǒng)的非腎上腺素能神經(jīng)終端的主要來源。除此而外，藍(lán)斑的非腎上腺素能細(xì)胞也在中樞系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)中起作用。損傷腦干兒茶酚胺細(xì)胞群或它們的上升纖維會(huì)阻滯或降低HPA軸的應(yīng)激性改變。
　　1.2.2　腎上腺素能神經(jīng)元
　　腎上腺素能神經(jīng)元分布于延髓腹外側(cè)髓質(zhì)的中間部分(在吻尾的A1和A5細(xì)胞群間)。一組獨(dú)立的C1神經(jīng)細(xì)胞群上升投射到下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，而其它神經(jīng)細(xì)胞投射至脊髓，支配位于中、外側(cè)細(xì)胞柱的交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。
　　1.2.3　五羥色胺能神經(jīng)元
　　在低位腦干(縫核)和下丘腦痛中核發(fā)現(xiàn)了五羥色胺神經(jīng)元。五羥色胺能神經(jīng)元對(duì)某些應(yīng)激刺激反應(yīng)敏感(如緊張、寒冷、疼痛)，已被c-Fos活動(dòng)的增加所證實(shí)。尤其是，位于蒼白球的神經(jīng)元對(duì)束縛刺激和甲醛水溶液引起的疼痛非常敏感。
　　
　　1.3　非兒茶酚胺能腦干神經(jīng)元
　　1.3.1　延髓
　　含有對(duì)應(yīng)激敏感的拮抗酪氨酸羥化酶的神經(jīng)元分布在網(wǎng)狀核側(cè)面。部分NTS神經(jīng)元組成上升環(huán)的“長環(huán)路”起傳遞作用，將內(nèi)臟感覺信號(hào)直接傳入腦干自主神經(jīng)節(jié)前和兒茶酚胺能神經(jīng)元。
　　1.3.2　橋腦
　　位于臂旁核的神經(jīng)元起中轉(zhuǎn)站的作用，臂旁核側(cè)面是主要的傳遞從NTS輸入前腦的內(nèi)臟感覺信號(hào)的地方。
　　1.3.3　中腦
　　導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的細(xì)胞柱與行為、自主神經(jīng)和拮抗傷害感覺的改變有關(guān)。這些神經(jīng)元對(duì)幾種有c-Fos活動(dòng)的應(yīng)激刺激有反應(yīng)。位于導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)側(cè)面和腹側(cè)面的細(xì)胞柱內(nèi)的神經(jīng)元投射信號(hào)至髓質(zhì)的副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，也投射信號(hào)至內(nèi)臟感覺NTS神經(jīng)元。
　　
　　1.4　丘腦
　　中線和板內(nèi)丘腦核群強(qiáng)有力地參與了傷害感受機(jī)制，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在此終止，損傷感受信號(hào)傳遞至邊緣葉皮質(zhì)區(qū)。這些神經(jīng)元影響對(duì)一些應(yīng)激刺激的行為反應(yīng)。其它丘腦感覺神經(jīng)元代表皮層下傳遞中樞起到區(qū)分、識(shí)別感覺信號(hào)的作用，這些神經(jīng)元的終端在皮層軀體感覺區(qū)。
　　
　　1.5　神經(jīng)內(nèi)分泌下丘腦
　　幾乎所有的下丘腦神經(jīng)核均參與調(diào)控某些應(yīng)激源。室旁核和中央視前核投射到正中隆起(神經(jīng)激素輸出通路)和腦干／脊髓自主中樞(神經(jīng)元輸出通路)。下降支纖維可直接終止于自主神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，或者它們也可通過腦干的兒茶酚胺神經(jīng)元發(fā)揮效能。
　　其它神經(jīng)核，如腹中、背中、穹窿周和乳頭上神經(jīng)核，含有主要投射至下丘腦內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元。這些分布在室周、視上和附屬大細(xì)胞神經(jīng)核的大細(xì)胞神經(jīng)分泌神經(jīng)元，對(duì)影響體液和電解質(zhì)平衡的應(yīng)激源敏感。
　　調(diào)節(jié)應(yīng)激的不同輸入信號(hào)在PVN的小細(xì)胞神經(jīng)元匯合。這些神經(jīng)元合成并釋放促腎上皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和血管加壓素，代表神經(jīng)激素對(duì)ACTH、皮質(zhì)酮釋放調(diào)節(jié)的固定終級(jí)共同通路。
　　下丘腦側(cè)面可被看作是包含數(shù)條上升和下降神經(jīng)纖維的結(jié)合處，這些纖維在下丘腦內(nèi)、邊緣系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)有數(shù)千交叉神經(jīng)元。幾乎所有執(zhí)行應(yīng)激行為的神經(jīng)纖維都在此區(qū)域的側(cè)面進(jìn)入下丘腦。這些纖維和多數(shù)下丘腦中間的輸出輸入纖維在此傳遞。
　　
　　1.6　邊緣系統(tǒng)
　　皮質(zhì)和皮質(zhì)下的邊緣葉結(jié)構(gòu)均參與了應(yīng)激反應(yīng)的組織。皮層下區(qū)域包括杏仁核、中隔、韁核，與此相關(guān)的，邊緣葉皮質(zhì)組成了海馬結(jié)構(gòu)和邊緣葉前、葉內(nèi)皮質(zhì)，和扣帶皮質(zhì)。
　　邊緣系統(tǒng)組織很多不同的應(yīng)激反應(yīng)行為。相應(yīng)地，邊緣葉區(qū)域接收來自腦干和脊髓、內(nèi)臟和軀體感受神經(jīng)元(“長環(huán)路”的上升環(huán))的信號(hào)，并向腦干和脊髓自主節(jié)前神經(jīng)元(“長環(huán)路”的下降環(huán))投射信號(hào)。通過向下丘腦投射信號(hào)的神經(jīng)元，邊緣葉影響下丘腦-垂體系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)。
　　杏仁核的中央神經(jīng)核在組織應(yīng)激反應(yīng)中占有特殊地位。該神經(jīng)核由四部分組成，包括多種不同的肽能神經(jīng)元(CRH、生長抑素、神經(jīng)加壓素、促生長激素神經(jīng)肽)及受體。它們接收來自腦干和下丘腦的信號(hào)，并向這些區(qū)域直接或通過終紋床核反饋信號(hào)。下丘腦的靶器官是PVN和在弓狀核與腹中神經(jīng)核的細(xì)胞。相當(dāng)一部分腦干／脊索的投射，來自中央杏仁核和終紋床核經(jīng)臂旁神經(jīng)核傳遞。
　　隔核在海馬-下丘腦間構(gòu)成一個(gè)界面。在其它海馬神經(jīng)連接處，乳頭體上中間中隔的海馬輸入信號(hào)和海馬側(cè)面隔核PVN輸出信號(hào)常被不同的應(yīng)激源激活。
　　邊緣葉皮質(zhì)區(qū)對(duì)應(yīng)激敏感，尤其在應(yīng)激源超過有害的閾值時(shí)。這些區(qū)域和海馬通過神經(jīng)聯(lián)接對(duì)與應(yīng)激有關(guān)的情感和行為反應(yīng)起作用。
　　
　　2　特異性應(yīng)激源的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)通路
　　
　　2.1　束縛應(yīng)激激活的神經(jīng)通路
　　束縛應(yīng)激通過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和HPA系統(tǒng)激活各種內(nèi)分泌、生理和行為反應(yīng)。上行性“長神經(jīng)元回路”環(huán)包括幾種神經(jīng)通路，由迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)攜載的內(nèi)臟感覺信息進(jìn)入腦干到達(dá)孤束核(NTS)，這些纖維及其側(cè)突終止于NTS的內(nèi)臟感覺神經(jīng)元和兒茶酚胺能神經(jīng)元。NTS內(nèi)臟感覺神經(jīng)元雙側(cè)中繼信息傳遞到腦橋臂旁核或直接到前腦結(jié)構(gòu)(下丘腦邊緣)，腦橋臂旁核中繼內(nèi)臟信息傳遞到丘腦杏仁核和腦島皮質(zhì)。幾種軀體感覺信息來自于脊髓和三叉神經(jīng)感覺纖維的機(jī)械感受器和疼痛感受器。這些第一級(jí)神經(jīng)元主要通過背角或NTS神經(jīng)元激活脊髓和延髓的防御和自動(dòng)反射機(jī)制。軀體感覺信號(hào)通過第一感覺神經(jīng)元進(jìn)入脊髓背根(主要終止于I-V層和背角的x層)，而來白頭、頸區(qū)的信號(hào)由三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)、軀體感覺纖維攜載到達(dá)脊髓三叉神經(jīng)核。應(yīng)激誘導(dǎo)的信號(hào)至少通過4個(gè)主要途徑傳遞：
　�、賯鬟f到丘腦腹后外側(cè)核和腹后內(nèi)側(cè)核的疼痛信號(hào)由脊髓丘腦束、三叉丘腦束和內(nèi)側(cè)丘系攜載。丘腦皮質(zhì)纖維在此起源，終止于皮質(zhì)軀體感覺區(qū)。
　�、谝恍┍辰巧窠�(jīng)元組成脊髓丘腦束。這個(gè)多突觸的通路在各種腦干網(wǎng)狀細(xì)胞群中繼應(yīng)激反應(yīng)，最終到達(dá)丘腦中線核群和板內(nèi)核群。從這里，信號(hào)到達(dá)邊緣皮質(zhì)區(qū)，邊緣皮質(zhì)區(qū)與針對(duì)應(yīng)激刺激產(chǎn)生行為反應(yīng)的組織有關(guān)。
　�、奂顾柘虑鹉X直接通路起源于背角神經(jīng)元，在腦干內(nèi)未與其他神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系，上行至下丘腦外側(cè)。經(jīng)下丘腦外側(cè)的神經(jīng)元中繼把信號(hào)傳遞到下丘腦內(nèi)側(cè)，主要到室旁核、弓狀核和腹內(nèi)側(cè)核。
　�、茏约顾韪杏X神經(jīng)元到腦干兒茶酚胺能A1和A2區(qū)細(xì)胞的直接投射(脊髓網(wǎng)狀通路)已經(jīng)被定位。具有雙側(cè)終端的上行纖維到達(dá)延髓腹外側(cè)，延髓的某些纖維投射到NTS的A2細(xì)胞。NTS的A2細(xì)胞也能接收來自迷走和舌咽神經(jīng)的內(nèi)臟感覺信息，這些內(nèi)臟感覺信息在NTS中繼后傳遞到延髓腹外側(cè)的兒茶酚胺能和非兒茶酚胺能神經(jīng)元。起源于A1和A2神經(jīng)元的腹側(cè)去甲腎上腺素纖維，起源于腦 干C1-C2神經(jīng)元的。腎上腺素能纖維，以及起源于藍(lán)斑下層的去甲。腎上腺素纖維上行至前腦，支配下丘腦和邊緣系統(tǒng)的大部分。
　　束縛應(yīng)激激活的下行性通路起源于皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、下丘腦和一些低位腦干的神經(jīng)元，激活了自主輸出系統(tǒng)。下行性通路的組成部分之間(皮質(zhì)一下丘腦、邊緣系統(tǒng)一下丘腦、邊緣系統(tǒng)一腦干、下丘腦一腦干纖維)的相互聯(lián)系共同調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。源自下丘腦的神經(jīng)通路投射到正中隆起(下丘腦－垂體束)和自律中心。自律中心主要包含直接支配腦干副交感神經(jīng)節(jié)前纖維和脊髓交感神經(jīng)節(jié)前纖維，以及A5區(qū)去甲腎上腺素能神經(jīng)元。束縛應(yīng)激也能激活軀體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。在新皮質(zhì)區(qū)，信號(hào)從軀體感覺系統(tǒng)傳遞到軀體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，而腹側(cè)蒼白球起著聯(lián)接邊緣系統(tǒng)和軀體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的作用。腹側(cè)蒼白球可能調(diào)節(jié)束縛應(yīng)激的信息到運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的傳遞(見Figure 1)。
　　
　　
　　2.2　冷應(yīng)激激活的神經(jīng)通路
　　冷應(yīng)激通過代謝、內(nèi)分泌、自動(dòng)調(diào)節(jié)和行為機(jī)制誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)和反應(yīng)。環(huán)境中溫度的變化激活了溫覺感受器，信號(hào)由可激活背角和腦干神經(jīng)元的第一感覺神經(jīng)纖維攜載。來自第Ⅰ、Ⅱ?qū)颖辰巧窠?jīng)元的熱刺激可以通過網(wǎng)狀脊髓束到達(dá)延髓腹內(nèi)側(cè)，而有害的熱信號(hào)通過脊髓網(wǎng)狀丘腦束到達(dá)上乳頭核中間部和丘腦板內(nèi)核。盡管研究發(fā)現(xiàn)有害的熱刺激激活Ⅱ?qū)雍�有�?可片受體(MOR-1)的神經(jīng)元，但是并不能說明該細(xì)胞在急性機(jī)械性或化學(xué)性有害刺激的痛覺傳遞中起作用。體內(nèi)溫覺感受器的信號(hào)可由內(nèi)臟感受器纖維攜載到達(dá)NTS或通過體液通路影響其他熱敏感性神經(jīng)元。內(nèi)側(cè)視前核和中央視前核外側(cè)亞核是前腦體溫調(diào)節(jié)中樞。在冷暴露的大鼠，聯(lián)合使用束路示蹤和Fos免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)，可證實(shí)低位腦干到視前區(qū)體溫調(diào)節(jié)細(xì)胞群的投射。該通路是冷應(yīng)激信號(hào)到達(dá)前腦的上行性路線之一。
　　冷應(yīng)激反應(yīng)的下行性環(huán)路依然沒有定位。但目前研究較為重視以下兩條通路：
　�、僦醒胍暻昂撕蛢�(nèi)側(cè)視前核投射到下丘腦室旁核。室旁核神經(jīng)元可以通過神經(jīng)體液機(jī)制和神經(jīng)機(jī)制調(diào)節(jié)散熱機(jī)能：a.冷應(yīng)激除了增加TRH mRNA表達(dá)外，對(duì)室旁核CRH沒有作用。下丘腦―垂體―甲狀腺軸是冷應(yīng)激激活的有效環(huán)路之一。b.視前核軸突終止在室旁核背側(cè)小細(xì)胞性神經(jīng)元。室旁核提供的下行纖維束投射到胸髓中間外側(cè)細(xì)胞柱交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。
　�、谝暻皡^(qū)神經(jīng)元的下行投射。興奮性信號(hào)傳遞到下丘腦外側(cè)的舒血管神經(jīng)元。視前區(qū)軸突終止在腹蓋區(qū)、外周導(dǎo)水管中央灰質(zhì)、中腦、橋腦、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，視前區(qū)的溫覺信息傳遞興奮性信號(hào)到達(dá)視上核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，傳遞抑制性信號(hào)到達(dá)下丘腦室旁核(PVN)大細(xì)胞群和下丘腦背內(nèi)側(cè)區(qū)。另外，內(nèi)側(cè)視前核的三個(gè)投射在冷應(yīng)激反應(yīng)中尤為重要：a.視前核軸突支配吻側(cè)延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在此副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元構(gòu)成上泌涎核。b.內(nèi)側(cè)視前核神經(jīng)元與腦干縫核存在相互作用的神經(jīng)聯(lián)系，分泌5-羥色胺的中縫核支配脊髓，包括中間外側(cè)柱交感神經(jīng)節(jié)前纖維。c.視前核投射終止在延髓背內(nèi)側(cè)部分(見Figure 2)。
　　
　　
　　2.3　疼痛激活的神經(jīng)通路
　　PVN和正中隆起可以傳遞與疼痛有關(guān)的信號(hào)。通過脊髓下丘腦束或腦干兒茶酚胺和非兒茶酚胺能神經(jīng)元的活動(dòng)，感受疼痛的信號(hào)可以間接到達(dá)下丘腦一垂體系統(tǒng)。傳遞有害和無害刺激的Aδ纖維和調(diào)節(jié)感覺信號(hào)的C類纖維上行到達(dá)延髓，該上行性通路可能參與疼痛激活的自律反應(yīng)。第一感覺神經(jīng)元(背根的核周體和三叉神經(jīng)節(jié))終止在脊髓背角和三叉神經(jīng)感覺核的各種類型細(xì)胞。第二(和／或第三)感受傷害的神經(jīng)纖維行走在脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓下丘腦束。脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀丘腦束投射終止在具有激動(dòng)作用的腦皮質(zhì)區(qū)(扣帶回、梨狀體、內(nèi)嗅區(qū))。脊髓下丘腦束直接把信號(hào)傳導(dǎo)至下丘腦外側(cè)，可以繼續(xù)傳遞到PVN。通過神經(jīng)激肽-1(NK1)受體活化作用接受有害的皮膚和內(nèi)臟刺激的Ⅰ層神經(jīng)元投射到NTS，參與疼痛和心肺反應(yīng)的整合。而且，該投射中接受內(nèi)臟刺激的一部分神經(jīng)元可能接受外周、局部或神經(jīng)棘源性的生長抑素能輸。由此可見，有關(guān)痛覺的上行性信號(hào)直接或間接地傳遞到PYN。
　　內(nèi)臟痛覺信號(hào)主要由迷走神經(jīng)和舌咽神經(jīng)傳遞到NTS。信號(hào)由NTS雙側(cè)傳遞到臂旁核，進(jìn)一步到達(dá)丘腦。這條通路終止在皮質(zhì)內(nèi)臟感覺區(qū)(邊緣系統(tǒng)前部、邊緣系統(tǒng)內(nèi)部、扣帶回皮質(zhì)前部)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，背角內(nèi)側(cè)丘系通路與痛覺無關(guān)。但是，近來臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)背角通路在內(nèi)臟痛覺信號(hào)中繼方面起著重要作用。一部分傷害感受信號(hào)經(jīng)過腦干兒茶酚胺能神經(jīng)元中繼，通過腹側(cè)上行性去甲腎上腺素能神經(jīng)束傳遞到下丘腦。毀損該神經(jīng)束對(duì)應(yīng)激(包括有害刺激)產(chǎn)生阻斷作用。絕大多數(shù)去甲腎上腺素能纖維沿同側(cè)上行支配同側(cè)PVN。所有節(jié)段的傷害感受神經(jīng)元皆可投射到延髓腹外側(cè)。
　　延髓腹外側(cè)神經(jīng)元(包括A1和C1細(xì)胞群)接收內(nèi)臟感覺信息，通過NTS傳遞到門脈系統(tǒng)，參與內(nèi)臟感受信息的中樞處理。近十年來，延髓腹外側(cè)尾部(VLM)已經(jīng)成為疼痛控制系統(tǒng)的主要研究對(duì)象。輕微刺激VLM可產(chǎn)生長時(shí)間的痛覺缺失。延髓腹外側(cè)尾部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)外側(cè)位于三叉神經(jīng)脊束核和網(wǎng)狀外側(cè)核(LRt)之間，起著重要的拮抗痛覺的作用。投射到脊髓層參與痛覺傳遞的神經(jīng)纖維起始于VLMlat。VLMlat參與雙突觸通路，該通路包括脊髓投射到腦橋A5的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，可能傳遞VLM產(chǎn)生的α2腎上腺素受體調(diào)節(jié)的痛覺缺失。VLM被認(rèn)為是痛覺、心血管和運(yùn)動(dòng)功能的整合中樞。此外，NTS包括A2去甲腎上腺素能和C2腎上腺素能細(xì)胞群也接收迷走和舌咽神經(jīng)的內(nèi)臟感覺信息。NTS神經(jīng)元投射到延髓腹外側(cè)、藍(lán)斑，分散于包括PVN在內(nèi)的前腦區(qū)。信號(hào)可以直接或通過臂旁核到達(dá)下丘腦和杏仁體。NTS的幾種非兒茶酚胺能神經(jīng)元接收來自脊神經(jīng)的傷害感受信號(hào)。傷害感受纖維(或其軸突)可以通過脊髓網(wǎng)狀丘腦束到達(dá)藍(lán)斑。藍(lán)斑的神經(jīng)元在疼痛刺激的應(yīng)答反應(yīng)中活性增加。藍(lán)斑的酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞投射到PVN。在PVN，兒茶酚胺能傳入纖維釋放NE/E，并且能夠通過CRH神經(jīng)元直接激活或通過谷氨酸能中間神經(jīng)元間接激活CRH基因的表達(dá)以及ACTH的釋放，而且，CRH能激活藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元。
　　在脊髓Ⅰ層投射神經(jīng)元和圍繞外側(cè)新月體及外側(cè)中間亞核的臂旁核痛覺神經(jīng)元存在廣泛的興奮性軸一樹聯(lián)系。臂旁核在自律調(diào)節(jié)(心血管、呼吸、味覺)和傷害感受中可能起著二級(jí)整合位點(diǎn)的作用。來自于腰椎背角表層和延髓三叉神經(jīng)核的神經(jīng)纖維沿脊髓小腦束上行到臂旁核。臂旁核也是從NTS到前腦傳遞內(nèi)臟信息的主要位點(diǎn)。通過三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)上行的重要的傳入神經(jīng)纖維會(huì)聚在脊髓三叉神經(jīng)束，沿第二頸髓尾部吻側(cè)終止在脊髓三叉神經(jīng)核。從這里，第二級(jí)感覺神經(jīng)元進(jìn)入脊髓丘腦束(三叉神經(jīng)丘腦側(cè)束)通過下丘腦外側(cè)部到達(dá)丘腦核。感受傷害的信號(hào)由三叉神經(jīng)和三叉神經(jīng)束攜載可以到達(dá)下丘腦外側(cè)部(見Figure3)。
　　
　　
　　3　臨床應(yīng)用及前景
　　
　　3.1　應(yīng)激在慢性疾病的發(fā)病機(jī)理方面起著重要作用
　　情感障礙、驚恐、焦慮、厭食、慢性炎癥和胃腸功能紊亂反映出應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)障礙，或表達(dá)機(jī)能亢進(jìn)或表達(dá)機(jī)能低下。抑郁癥、易喚醒癥、焦慮癥、失眠癥反映應(yīng)激反應(yīng)的泛化。慢性應(yīng)激可以引發(fā)多種疾病，如腫瘤的發(fā)生、心理社會(huì)性侏儒癥、骨質(zhì)疏松癥和X綜合征。
　　為全面理解每個(gè)應(yīng)激源是如何對(duì)特殊器官的功能障礙發(fā)生作用，必須明確特異性應(yīng)激通路的存在，應(yīng)激引發(fā)這些通路的活化或抑制是否與器官功能的異常有關(guān)。有機(jī)體暴露于各種應(yīng)激源后神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)上的差異并不與單一的應(yīng)激癥狀一致。相反，每個(gè)應(yīng)激源有其獨(dú)特的標(biāo)記，近年來這已經(jīng)被數(shù)個(gè)應(yīng)激研究領(lǐng)域的研究者討論過。
　　
　　3.2　治療應(yīng)激相關(guān)疾病藥物的研發(fā)
　　另一個(gè)有前景的研究領(lǐng)域是藥物的研發(fā)，這些藥物針對(duì)特異性神經(jīng)元及其產(chǎn)物，和其它神經(jīng)遞質(zhì)或各腦區(qū)的神經(jīng)受體特異性應(yīng)激通路。得益于應(yīng)激相關(guān)疾病治療的發(fā)展，近來新鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)是極好的佐證。目標(biāo)藥物和毒素是另一個(gè)有前景的藥理學(xué)研究領(lǐng)域，該研究通過遞質(zhì)的選擇性釋放機(jī)制來調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。
　　
　　4　結(jié)語
　　
　　盡管在研究和定義應(yīng)激上有許多困難，但是應(yīng)激是醫(yī)學(xué)上一個(gè)重要領(lǐng)域，繼續(xù)神經(jīng)科學(xué)的研究和將新的信息應(yīng)用到臨床實(shí)踐具有重要意義。存在特異性應(yīng)激通路的科學(xué)事實(shí)在應(yīng)激相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)理的研究上前進(jìn)了一大步。腦成像有助于證明特異性應(yīng)激的神經(jīng)解剖和功能通路。應(yīng)激誘發(fā)的各個(gè)腦區(qū)活動(dòng)同步精確成像的可能性有助于進(jìn)一步證實(shí)特異性應(yīng)激通路的存在。今后在應(yīng)激研究中應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注特異性應(yīng)激理論和應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理。

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