腫瘤微環(huán)境中的各組成成分在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

　　[摘要] 腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)極其復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境網(wǎng)絡(luò)，由癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管和淋巴管網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞外基質(zhì)和物理因素如pH值、乏氧、間質(zhì)液體壓力及其他因素等組成，與腫瘤起始、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移中的每一步都緊密相關(guān)。本文基于現(xiàn)有的對(duì)腫瘤微環(huán)境細(xì)胞水平上的研究，針對(duì)腫瘤微環(huán)境中各細(xì)胞成分和各種因子水平的變化在腫瘤的起始、進(jìn)展、侵襲過程中所起的主要作用作一綜述，為腫瘤防治尋找新的靶點(diǎn)提供依據(jù)。
　　[關(guān)鍵詞] 腫瘤微環(huán)境；免疫逃逸；血管和淋巴管網(wǎng)絡(luò)；乏氧
　　[中圖分類號(hào)] R730.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）02（c）-0039-05
　　Roles of various components in tumor microenvironment in the occurrence and development of tumor
　　TANG Yan ZHANG Mengmei WANG Fei YANG Ze WEI Xiangyao WANG Yuanyan BAI Yuju
　　Department of Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China
　　[Abstract] Tumor microenvironment （TME）， which is an extremely complex network of the internal environment composed of cancer-associated fibroblasts， neuroendocrine cells， adipose cells， immunocytes， vascular and lymphatic network， extracellular matrix and physical factors such as pH value， hypoxia， interstitial fluid pressure， etc.， is closely related to every step in the onset， progression and metastasis of tumors. Based on current researches on TME at the cellular level， this study summarizes the main roles of the changes in the levels of each cell component and various factors in the onset， progression and invasion of tumors， providing a basis for exploring novel targets for the prevention and treatment of tumors.
　　[Key words] Tumor microenvironment； Immune escape； Vascular and lymphatic network； Hypoxia
　　腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜、動(dòng)態(tài)的過程，包含起始、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移3個(gè)階段[1]。長期以來，腫瘤被認(rèn)為是孤立的腫塊，在器官特定的部位獨(dú)立存在。直到腫瘤學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境，是一個(gè)包括各種細(xì)胞類型、周圍基質(zhì)、血管和淋巴管、分泌因子和腫瘤細(xì)胞及物理因素如pH值、乏氧、間質(zhì)液體壓力等組成的復(fù)雜內(nèi)環(huán)境網(wǎng)絡(luò)[2-4]。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，這些復(fù)雜的組成成分始終處于一種動(dòng)態(tài)的變化過程中，為腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移提供良好的生長環(huán)境及物質(zhì)條件，影響腫瘤起始、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移中的每一步。當(dāng)生態(tài)治療策略被廣泛應(yīng)用于臨床后[5]，人們一直致力于驗(yàn)證細(xì)胞和非細(xì)胞成分在腫瘤微環(huán)境中的作用。隨著腫瘤細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)一步研究，我們對(duì)腫瘤細(xì)胞及其周圍環(huán)境的關(guān)系有了更深入的認(rèn)識(shí)，這將在腫瘤的防治和預(yù)后等方面有著重大意義。
　　1 在細(xì)胞水平方面
　　1.1 癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）
　　在癌變的創(chuàng)面中成纖維細(xì)胞亞群表達(dá)為纖維母細(xì)胞表型被稱為CAFs[6-7]。CAFs是組成腫瘤微環(huán)境中最主要的基質(zhì)細(xì)胞成分。當(dāng)癌組織受到損傷后，成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生炎癥趨化因子，誘導(dǎo)損傷部位白細(xì)胞的募集[8]，在損傷消退后成纖維細(xì)胞繼續(xù)激活，產(chǎn)生并分泌白細(xì)胞介素（IL）-6及IL-8等多種炎性因子及通過Erk和Ark途徑加速腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[9]。在傷口的自然修復(fù)過程中，纖維母細(xì)胞只保持短暫的激活狀態(tài)，相反，CAFs則以高表達(dá)的成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）、α-平滑肌動(dòng)蛋白（α-SMA）及波形蛋白（Vimentin）等特異性標(biāo)志物為特征呈永久激活狀態(tài)[7]。而激活的成纖維細(xì)胞是啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長所必須的。此外，激活的成纖維細(xì)胞還能通過重塑細(xì)胞外基質(zhì)、誘導(dǎo)新生血管生成、招募免疫細(xì)胞、分泌生長因子等直接刺激癌細(xì)胞增殖，產(chǎn)生免疫抑制因子，發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），顯著地影響了癌癥的進(jìn)展[10]。腫瘤細(xì)胞-腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著協(xié)同作用，促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。
　　1.2 免疫細(xì)胞
　　哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的主要作用是維持組織內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，防止病原體入侵或清除受損細(xì)胞[12]。然而與正常情況不同，免疫炎癥細(xì)胞會(huì)在慢性炎癥部位持續(xù)存在，引起組織病理學(xué)改變，誘導(dǎo)組織纖維化，刺激異常血管生成，最終導(dǎo)致原發(fā)腫瘤形成[12]。Dunn等[13]于2002年首次提出了腫瘤免疫編輯學(xué)說，分為免疫監(jiān)視和免疫逃逸兩部分，將癌癥的免疫編輯這一動(dòng)態(tài)過程分為3個(gè)階段：免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸階段。這3個(gè)階段可以用來解釋免疫系統(tǒng)在癌癥起始、進(jìn)展、侵襲過程中所發(fā)揮的作用。他指出在癌癥的起始階段，免疫系統(tǒng)可以通過不同的免疫細(xì)胞[13]和信號(hào)傳導(dǎo)分子擊敗剛剛形成的腫瘤細(xì)胞，而一旦癌細(xì)胞被完全清除，這些活性因子和免疫細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)額外的“免疫編輯”作用[14]。當(dāng)進(jìn)入到免疫平衡階段，癌細(xì)胞往往會(huì)發(fā)生一些表型的變化來逃避免疫監(jiān)視，如EMT[15]。這就意味著在這一階段腫瘤細(xì)胞的增長只能被抑制但不能被完全清除。接下來這些具有選擇優(yōu)勢(shì)的腫瘤細(xì)胞，最終存活下來進(jìn)一步發(fā)展成為實(shí)體腫瘤。免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)又對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫選擇，使弱免疫原性的腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，幫助癌細(xì)胞選擇更具有優(yōu)勢(shì)的腫瘤細(xì)胞群體，使腫瘤細(xì)胞可以在有限的空間內(nèi)以最快的速率增長[16]。此外，來源于骨髓的免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等發(fā)揮協(xié)同作用釋放化學(xué)趨化因子、血管生長因子、基質(zhì)降解酶等，形成更利于腫瘤細(xì)胞生長和侵襲腫瘤的微環(huán)境[17]。

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