[二級強(qiáng)化程序在藥物成癮研究中的應(yīng)用] 下列哪些藥物有可能導(dǎo)致成癮

　　摘　要：二級強(qiáng)化程序是一種以物質(zhì)的強(qiáng)化效應(yīng)為基礎(chǔ)，評價(jià)藥物的精神依賴性潛力的方法，將其應(yīng)用到自身給藥實(shí)驗(yàn)中，即為二級強(qiáng)化自身給藥模型。在這個(gè)模型中，動(dòng)物在條件性刺激的影響下按壓杠桿以尋求藥物的行為反映了其對成癮性藥物的渴求。使用二級強(qiáng)化程序，人們發(fā)現(xiàn)：條件性刺激既能夠影響覓藥行為的獲得和保持，也能夠影響這種行為的消退；伏隔核的核區(qū)、杏仁核基底外側(cè)部和內(nèi)側(cè)前額皮層等部位在藥物相關(guān)的條件性刺激誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生覓藥行為的過程中起重要作用。二級強(qiáng)化程序的應(yīng)用為開發(fā)治療藥物成癮的物質(zhì)提供了一條新思路。
　　關(guān)鍵詞：二級強(qiáng)化程序；藥物成癮；條件性刺激；覓藥
　　
　　1　引言
　　
　　二級強(qiáng)化程序(second-order schedules)是一種以物質(zhì)的強(qiáng)化效應(yīng)為基礎(chǔ)，評價(jià)物質(zhì)的精神依賴性潛力的方法，具體表現(xiàn)為：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對一種程序(如短暫呈現(xiàn)的燈光等簡單刺激)做出按壓杠桿的反應(yīng)，而這種反應(yīng)又會(huì)受到另一種刺激(如食物)的強(qiáng)化。燈光由于經(jīng)常伴隨一級強(qiáng)化物而出現(xiàn)，成為二級強(qiáng)化物。與一級強(qiáng)化物一樣，二級強(qiáng)化物也可以維持動(dòng)物的覓食行為。自身給藥(self-administration，SA)動(dòng)物模型利用藥物的正性強(qiáng)化作用(positivereinforcement)，通過一定的條件控制(如只有按壓規(guī)定次數(shù)的杠桿才能得到獎(jiǎng)賞藥物)，使動(dòng)物將特定的操作行為與獎(jiǎng)賞(如按壓杠桿行為與藥物引起的欣快感)聯(lián)系起來，從而模擬人類的藥物濫用行為，直接考查藥物的強(qiáng)化效應(yīng)。二級強(qiáng)化程序應(yīng)用到以成癮性藥物為一級強(qiáng)化物的自身給藥實(shí)驗(yàn)中，即稱為二級強(qiáng)化自身給藥模型(second-orderschedule of drug self-administration)，該模型具有其它動(dòng)物模型不可比擬的優(yōu)點(diǎn)：與食物等自然強(qiáng)化物相比較，成癮性藥物作為強(qiáng)化物對機(jī)體的影響更加復(fù)雜，它不僅具有強(qiáng)化效應(yīng)，還具有直接藥理效應(yīng)(如給予動(dòng)物安非他明等精神興奮劑會(huì)帶來精神運(yùn)動(dòng)效應(yīng)，對于阿片類藥物來說，低劑量給藥具有刺激機(jī)體運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)，而高劑量給藥則有鎮(zhèn)定作用，使動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)次數(shù)減少)。由于這種直接藥理效應(yīng)會(huì)影響動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，所以只有在排除藥物的藥理作用的前提下，人們才能正確判斷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為的變化是由藥物的強(qiáng)化效應(yīng)、而不是其毒性作用所引發(fā)的。在二級強(qiáng)化自身給藥模型中，動(dòng)物是對二級強(qiáng)化物(即條件性刺激)而非藥物本身進(jìn)行反應(yīng)，所以可以排除藥物的直接藥理效應(yīng)影響，研究自身給藥過程中藥物的強(qiáng)化效應(yīng)。由此也可以看出，該模型突出條件性刺激(另有文獻(xiàn)稱環(huán)境刺激)對維持實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在自身給藥過程中的行為反應(yīng)的重要影響，更加貼切地模擬了人類藥物濫用過程中藥物相關(guān)的環(huán)境線索引發(fā)成癮者對藥物的強(qiáng)烈渴求、進(jìn)而產(chǎn)生復(fù)吸的現(xiàn)象。本文主要介紹二級強(qiáng)化程序的含義、二級強(qiáng)化自身給藥模型在藥物成癮研究中的應(yīng)用及其臨床治療方面的意義。
　　
　　2　二級強(qiáng)化程序
　　
　　二級強(qiáng)化程序來源于Skinner的操作性條件作用理論。該理論認(rèn)為：人類行為主要是由操作性反射構(gòu)成的，而強(qiáng)化對這種操作性行為的獲得起重要作用。具體表現(xiàn)為：如果一個(gè)操作發(fā)生后接著給予一個(gè)強(qiáng)化刺激，那么隨后發(fā)生的該操作的強(qiáng)度就會(huì)增加。強(qiáng)化物分為兩類：一級強(qiáng)化物和二級強(qiáng)化物。一級強(qiáng)化物指滿足有機(jī)體的基本生理需要的物質(zhì)，如食物、水等。中性刺激由于與一級強(qiáng)化物反復(fù)聯(lián)合，會(huì)獲得強(qiáng)化性質(zhì)，成為二級強(qiáng)化物。強(qiáng)化程序指強(qiáng)化的時(shí)間和頻率安排，即在什么時(shí)候、以何種頻度對一種行為反應(yīng)施加強(qiáng)化，它決定強(qiáng)化因子與行為反應(yīng)間的數(shù)量關(guān)系及時(shí)間關(guān)系�；�本的強(qiáng)化程序分為間隔程序(interval schedule)和比率程序(ratio schedule)兩種。
　　間隔程序反映動(dòng)物按壓杠桿行為與獲得強(qiáng)化藥物的時(shí)間延遲關(guān)系，又可以分為固定間隔(fixedinterval，F(xiàn)I)、可變間隔(variable interval，VI)和累進(jìn)間隔(progressive interval，PI)三種。FI指在規(guī)定的間隔期內(nèi)的反應(yīng)不能得到獎(jiǎng)賞，直至間隔期滿時(shí)給予獎(jiǎng)賞(如FI10min指動(dòng)物在某一時(shí)間點(diǎn)之后10min內(nèi)的按壓開關(guān)行為不能得到獎(jiǎng)賞，直到10min間隔期滿之后的按壓杠桿行為才能獲得獎(jiǎng)賞)；Ⅵ指間隔期的長短是可變的；PI的每次間隔期按倍數(shù)或指數(shù)關(guān)系遞增。比率程序則反映動(dòng)物按壓杠桿行為與獲得強(qiáng)化藥物的數(shù)量關(guān)系，又可以分為固定比率(fLxed ratio。FR)、可變比率(variable ratio，VR)和累進(jìn)比率(progressive ratio，PR)三種。FR指完成固定次數(shù)的操作即可獲得強(qiáng)化(NFR10指動(dòng)物每按壓開關(guān)10次，可獲得獎(jiǎng)賞1次)；VR指獲得每次獎(jiǎng)賞所需的操作次數(shù)都不同(如VR5指獲得1次獎(jiǎng)賞平均需要按壓開關(guān)5次)；PR指獲得每次獎(jiǎng)賞所需的操作次數(shù)按倍數(shù)或指數(shù)關(guān)系遞增(如設(shè)定初始值為1，累進(jìn)率為2，則獲得每次獎(jiǎng)賞所需的按壓開關(guān)數(shù)依次為：1，2，4，8，16…，2n-1)。
　　間隔程序和比率程序中，動(dòng)物獲得強(qiáng)化物(如食物、精神活性藥物)的條件相對較簡單，但人類藥物濫用的情況則要復(fù)雜得多。最顯著的區(qū)別是吸毒者往往是通過一系列與環(huán)境密切相關(guān)的復(fù)雜行為過程才得到一次藥物。二級強(qiáng)化程序在基本強(qiáng)化程序的基礎(chǔ)上引入了條件性刺激(conditionedstimuli，CS)作為二級強(qiáng)化物，以維持實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較高的行為，動(dòng)物需要在較長時(shí)間內(nèi)獲得多次甚至僅僅一次藥物強(qiáng)化。二級強(qiáng)化程序是間隔程序和比率程序的兩兩組合，而最為常用的是FI和FR的組合，其中一個(gè)子程序(unit schedule)FR(或FI)是另一個(gè)程序FI(或FR)中的一次操作，在完成第一個(gè)程序后再按第二個(gè)程序的要求進(jìn)行，第二個(gè)程序全部完成后給予強(qiáng)化物。程序的基本構(gòu)成有：FI(FR：S)、FR(FI：S)、FI(FI：S)、FR(FR：S)四種，其中s表示條件性刺激，F(xiàn)I表示固定間隔，F(xiàn)R表示固定比率，括號內(nèi)的內(nèi)容表示子程序。舉例來說，在程序FI 30-min(FR10：S)中，子程序是FR10，即實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每按壓10次杠桿呈現(xiàn)一次S(如燈光)，30min后，呈現(xiàn)S的同時(shí)給予強(qiáng)化物。
　　
　　3　二級強(qiáng)化自身給藥模型
　　
　　二級強(qiáng)化程序最初被廣泛用于自然強(qiáng)化物(如食物、水)的操作性模型研究中，并重點(diǎn)考察CS在模型中的作用。通過條件反射，燈光等簡單刺激獲得了二級強(qiáng)化效應(yīng)成為CS。與一級強(qiáng)化物(食物)一樣，CS也可以維持動(dòng)物的覓食行為。當(dāng)CS被撤消或被其他刺激代替時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為反應(yīng)次數(shù)會(huì)發(fā)生變化。20世紀(jì)70年代，二級強(qiáng)化程序逐漸被用于藥物濫用研究中，原來作為一級強(qiáng)化物的食物被具有精神活性的藥物所取代，從而建立起二級強(qiáng)化自身給藥模型。 　　在二級強(qiáng)化自身給藥模型中，使用最多的給藥方式是靜脈給藥。靜脈給藥的具體方法是：給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)施靜脈埋管手術(shù)，將導(dǎo)管插入頸靜脈或股靜脈，使藥物通過插入靜脈的導(dǎo)管進(jìn)入動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)。靜脈給藥方式較好地模擬了人類成癮者使用嗎啡(主要是靜脈注射)等阿片類藥物的方式，其給藥量準(zhǔn)確，容易控制，起效迅速。但是這種埋管技術(shù)也存在著自身的弊端：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間較長，而插入靜脈的導(dǎo)管長期留在體內(nèi)容易堵塞、脫落�；�于這個(gè)原因，早期的二級強(qiáng)化自身給藥模型多用于靈長類動(dòng)物。20世紀(jì)90年代以來，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)備和技術(shù)的更新，運(yùn)用大鼠等嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)逐漸多了起來。
　　對精神藥物產(chǎn)生依賴的人或動(dòng)物在再次得到藥物之前的特定行為反應(yīng)稱為覓藥(drug seeking)行為，以區(qū)分給藥后的用藥(drug taking)行為。由于藥物的直接藥理效應(yīng)的影響，在FR、FI等簡單程序中，動(dòng)物的反應(yīng)大都發(fā)生在給藥后的一段時(shí)間，即大多是用藥行為。而在二級強(qiáng)化自身給藥模型中，人們可以操控實(shí)驗(yàn)程序以觀察動(dòng)物獲得藥物前發(fā)生的較長序列的行為反應(yīng)，即覓藥行為，從而排除藥物對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為的直接藥理影響，研究其強(qiáng)化效應(yīng)。在具體的實(shí)驗(yàn)過程中，通常采用兩種方法排除藥物的直接藥理效應(yīng)：一是延長兩次給藥之間的時(shí)間間隔，典型的做法是實(shí)驗(yàn)期間每天只給一次藥，這樣兩次給藥之間的時(shí)間間隔是24h，藥物在體內(nèi)得到比較充分的代謝，從而避免一次給藥對下次程序的行為反應(yīng)造成影響。另一種方法是先采用簡單程序，訓(xùn)練動(dòng)物將按壓杠桿的行為與預(yù)示藥物出現(xiàn)的CS聯(lián)系起來，也就是獲得條件反射性的成癮行為，然后進(jìn)入正式實(shí)驗(yàn)。正式實(shí)驗(yàn)共包括兩個(gè)二級強(qiáng)化程序[如進(jìn)行兩次FI 5min(FRl0：S)程序]，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物完成第一個(gè)二級強(qiáng)化程序后得到一次藥物，之后，進(jìn)行第二個(gè)二級強(qiáng)化程序。由于正式實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)程序中動(dòng)物按壓杠桿的行為發(fā)生在藥物獎(jiǎng)賞之前，是由先前簡單程序訓(xùn)練時(shí)藥物的強(qiáng)化作用引發(fā)的，即動(dòng)物此時(shí)按壓杠桿的行為反映了先前按壓杠桿所獲得的藥物的強(qiáng)化效應(yīng)，因而其按壓杠桿的次數(shù)可以作為前測數(shù)據(jù)。第二個(gè)程序發(fā)生在給藥后，動(dòng)物的行為會(huì)受到藥物的直接藥理效應(yīng)的影響，其按壓杠桿的次數(shù)可以作為后測數(shù)據(jù)。這樣，前后測數(shù)據(jù)之差即代表了藥物的直接藥理效應(yīng)。很多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)藥物相關(guān)的環(huán)境刺激對人類藥物成癮行為的保持和復(fù)吸起重要作用，而建立動(dòng)物模型的目的主要是考察模型中動(dòng)物的行為反應(yīng)，并據(jù)此模擬人類在相似情境下的行為。二級強(qiáng)化自身給藥模型的運(yùn)用，使人們可以研究藥物相關(guān)環(huán)境刺激在覓藥行為的獲得、保持和消退后的恢復(fù)中所起作用的特點(diǎn)。
　　
　　3.1　條件性刺激對二級強(qiáng)化自身給藥模型中行為的獲得的影響
　　模型建立之初，先要訓(xùn)練動(dòng)物學(xué)會(huì)將按壓杠桿的行為與CS的出現(xiàn)聯(lián)系起來。具體方法是：運(yùn)用FI等簡單程序，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在固定時(shí)間間隔后獲得適當(dāng)劑量的藥物同時(shí)伴隨燈光等CS的呈現(xiàn)。數(shù)次訓(xùn)練后，動(dòng)物形成穩(wěn)定的反應(yīng)次數(shù)，并且在程序的開始階段，動(dòng)物按壓杠桿的次數(shù)較少，而在每次CS出現(xiàn)前動(dòng)物按壓杠桿的次數(shù)顯著增加。表明動(dòng)物將按壓杠桿的行為與CS的呈現(xiàn)聯(lián)系起來，訓(xùn)練階段即完成。
　　
　　早期的研究表明CS對二級強(qiáng)化模型中的行為獲得起重要作用。研究者用FI10min程序訓(xùn)練恒河猴，每間隔10min給予動(dòng)物一次伴隨燈光出現(xiàn)的30gg／kg的可卡因注射，動(dòng)物形成穩(wěn)定的反應(yīng)次數(shù)時(shí)，訓(xùn)練階段即完成。他將動(dòng)物分為三組，一組自始至終使用簡單程序FI 10min。另外兩組都先采用二級強(qiáng)化程序FI 10min(FR10：S)――動(dòng)物每按壓10次杠桿就會(huì)得到一次持續(xù)2s的燈光刺激，10min后給予一次藥物注射。四次給藥后，子程序改為FR3，即程序變?yōu)镕I 10min(FR3：S)，此程序進(jìn)行5次。然后第二組繼續(xù)維持程序FI 10min(FR3：S)，而第三組沿用原來的程序FI 10min(FR10：S)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩個(gè)二級強(qiáng)化程序組的反應(yīng)次數(shù)遠(yuǎn)大于簡單程序組。對這兩種程序進(jìn)行比較，它們都是間隔10min給藥一次，不同的是二級強(qiáng)化程序組增加了CS。這說明與簡單程序相比，二級強(qiáng)化程序中動(dòng)物覓藥行為的獲得更易受CS的影響，從而表現(xiàn)出更多次數(shù)的按壓杠桿行為。
　　
　　3.2　條件性刺激對二級強(qiáng)化自身給藥模型中行為的保持的影響
　　二級強(qiáng)化自身給藥模型中，對于按壓杠桿這種行為反應(yīng)的保持的研究也集中在CS上。行為反應(yīng)的保持主要通過反應(yīng)次數(shù)的保持來衡量。舉例來說，二級強(qiáng)化程序FI 15min(FR10：S)的每次給藥期內(nèi)，動(dòng)物每按壓10次杠桿呈現(xiàn)一次燈光。一開始動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)很少，但隨著燈光的逐次呈現(xiàn)動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)逐漸增加，尤其是動(dòng)物預(yù)期燈光即將到來時(shí)反應(yīng)次數(shù)達(dá)到峰值。以時(shí)間為橫坐標(biāo)、反應(yīng)次數(shù)為縱坐標(biāo)作線性圖來表示反應(yīng)次數(shù)隨時(shí)間發(fā)生變化的趨勢，可以看到每次給藥期間(15min)，反應(yīng)次數(shù)的變化呈現(xiàn)為逐漸升高的扇形。
　　圖1二級強(qiáng)化程序F115min(FR10：S)的一次給藥期內(nèi)，動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)隨時(shí)間變化的趨勢圖。每條斜線處表示動(dòng)物完成一次子程序FR10后得到的一次燈光刺激。
　　如圖1所示，前2min內(nèi)動(dòng)物沒有做出按壓杠桿行為。第2～4min內(nèi)動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)達(dá)到10次，得到1次訓(xùn)練期與藥物一起呈現(xiàn)的燈光刺激。前10min內(nèi)共得到4次燈光刺激，而后5min內(nèi)(第10～15min)共得到11次燈光刺激。即一次給藥期內(nèi)動(dòng)物按壓杠桿的頻率隨燈光的出現(xiàn)而急劇增加，表明燈光逐漸成為二級強(qiáng)化物(即CS)，動(dòng)物將按壓杠桿行為與藥物相關(guān)的CS聯(lián)系起來。
　　Goldberg等人的實(shí)驗(yàn)證明CS對行為次數(shù)的保持起重要作用。他們用二級強(qiáng)化程序FI10min(FR30：S)訓(xùn)練動(dòng)物，動(dòng)物每按壓30次杠桿會(huì)呈現(xiàn)一次持續(xù)約2s的灰色燈光，10min后給予伴隨灰色燈光出現(xiàn)的藥物，這樣灰色燈光就成為CS，每天給藥10次。動(dòng)物形成穩(wěn)定的反應(yīng)次數(shù)后將其分為三組，每組都繼續(xù)接受程序FI 10min(FR30：S)，但不同之處在于：第一組的CS仍為灰色燈光(CS匹配組)，而第二組的CS改為藍(lán)色燈光(CS不匹配組)，第三組則撤消燈光。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后對比三組動(dòng)物的總反應(yīng)次數(shù)，發(fā)現(xiàn)CS匹配組的反應(yīng)次數(shù)顯著大于CS不匹配組，表明持續(xù)呈現(xiàn)與訓(xùn)練期相同的CS是保證二級強(qiáng)化程序反應(yīng)次數(shù)的決定因素，而CS不匹配組反應(yīng)次數(shù)又顯著大于CS撤消組，這可能是CS發(fā)生泛化的結(jié)果。
　　Goldberg和Tang研究了CS對二級強(qiáng)化程序的反應(yīng)次數(shù)隨時(shí)間變化線性圖的影響。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為松鼠猴(squirrel monkey，S-369)和恒河猴(rhesusmonkeys，AT)，它們先接受程序FI 60min(FR30：S)的前處理：每按壓30次杠桿會(huì)呈現(xiàn)一次持續(xù)約2s的 燈光，60min后給予伴隨燈光出現(xiàn)的嗎啡注射，每天給藥一次。動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)穩(wěn)定后，撤消作為CS的燈光，相應(yīng)地程序變?yōu)镕I 60min(FR30)。程序持續(xù)三天后，燈光重新呈現(xiàn)，即程序恢復(fù)為原來的FI60rain(FR30：S)。這樣實(shí)驗(yàn)就分為三個(gè)階段：CS呈現(xiàn)期、CS撤消期和CS恢復(fù)期。將得到的數(shù)據(jù)作線性圖，發(fā)現(xiàn)CS呈現(xiàn)期的每個(gè)間隔(60min)內(nèi)的反應(yīng)次數(shù)逐漸增加，隨時(shí)間變化而呈扇形。但CS撤消后每個(gè)間隔內(nèi)的反應(yīng)次數(shù)迅速降低，線性圖中的扇形立即消失。到了CS恢復(fù)期，線性圖則重新呈扇形。
　　
　　3.3　條件性刺激對二級強(qiáng)化自身給藥模型中行為消退后恢復(fù)的影響
　　在前文介紹的Goldberg和Tang的研究中，在CS撤消期，整個(gè)間隔內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)迅速降低，以時(shí)間為橫坐標(biāo)、反應(yīng)次數(shù)為縱坐標(biāo)的線性圖中，CS未撤消時(shí)反應(yīng)次數(shù)隨時(shí)間變化而呈現(xiàn)的扇形立即消失。而到了CS恢復(fù)期，反應(yīng)次數(shù)立即增加，線性圖重新呈扇形。由此可見，CS撤消期間動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)發(fā)生了急劇變化。而正常的二級強(qiáng)化程序中，不經(jīng)過CS撤消期的動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)則不會(huì)出現(xiàn)這種變化，表現(xiàn)為其線性圖持續(xù)呈扇形。這正說明了CS對模型中經(jīng)過消退期后覓藥行為的重新恢復(fù)過程起重要作用。Kostentl，Dalley，Hutcheson，Joselyn等人分別在不同時(shí)間內(nèi)進(jìn)行了類似的研究。盡管他們運(yùn)用的具體程序會(huì)有不同(如子程序、時(shí)間間隔等)，但都揭示出二級強(qiáng)化自身給藥模型中CS會(huì)促進(jìn)動(dòng)物覓藥行為的獲得、保持和消退后恢復(fù)現(xiàn)象的存在。在人類藥物濫用過程中，藥物獎(jiǎng)賞與用藥環(huán)境中的各種線索(吸毒場所、注射器等吸毒用具、吸毒伙伴等)形成了條件性聯(lián)系。每當(dāng)病人接觸到這些條件性線索就會(huì)產(chǎn)生使用藥物的興奮性沖動(dòng)。臨床資料顯示：約98％的病人在戒毒后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，當(dāng)戒毒者回到吸毒環(huán)境時(shí)，一些已忘記的環(huán)境線索又會(huì)誘發(fā)其對毒品強(qiáng)烈的心理渴求，進(jìn)而產(chǎn)生用藥動(dòng)機(jī)。二級強(qiáng)化自身給藥模型中，撤消或更改CS都會(huì)減弱動(dòng)物按壓杠桿以得到藥物的覓藥行為，這種現(xiàn)象貼切地模擬了藥物相關(guān)的環(huán)境刺激在人類藥物成癮行為中的重要作用。
　　
　　4　二級強(qiáng)化程序在研究條件性刺激誘導(dǎo)覓藥行為的神經(jīng)機(jī)制方面的應(yīng)用
　　
　　由于二級強(qiáng)化程序突出了條件性刺激的作用，因而它被應(yīng)用于條件線索影響藥物成癮的神經(jīng)機(jī)制方面的研究中。伏隔核(nucleus accumbens)分為核區(qū)(nucleus accumbens core，NAcc)和殼區(qū)(nucleusaccumbens shell)兩部分。實(shí)驗(yàn)證明，采用二級強(qiáng)化程序FR4(FR5：S)，向NAcc內(nèi)注射谷氨酸AMPA／kainate受體拮抗劑CNQX和NMDA受體拮抗劑D-AP5，能夠劑量依賴性地減弱CS誘發(fā)的覓藥行為。單獨(dú)損傷NAcc會(huì)顯著影響Pavlovian條件性學(xué)習(xí)中行為的獲得，而CS影響機(jī)體行為的一種重要方式就表現(xiàn)為它的呈現(xiàn)會(huì)引發(fā)覓藥行為，所以NAcc損傷會(huì)使二級強(qiáng)化自身給藥模型中動(dòng)物的覓藥行為減弱。Hutcheson等人研究了海洛因的二級強(qiáng)化自身給藥模型中，分別損毀NAcc或殼區(qū)對覓藥行為的獲得所造成的影響。他們采用漸增的二級強(qiáng)化程序FR10(FRx：S)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以FR10(FRI：S)開始，子程序逐次遞增，以FR10(FR10：S)結(jié)束，兩次給藥的時(shí)間間隔為24h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于對照組的無損毀動(dòng)物，NAcc損毀動(dòng)物的覓藥行為顯著減弱，而NAc的殼區(qū)損毀的動(dòng)物的覓藥行為與對照組無顯著差異，這些研究都表明，NAcc在CS引發(fā)覓藥行為過程中起重要作用。
　　杏仁核基底外側(cè)部(basolateral amygdala，BLA)在二級強(qiáng)化程序下，CS誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生覓藥行為的過程中起重要作用。向BLA中注射AMPA／kainate受體拮抗劑CNQX會(huì)抑制由CS引發(fā)的動(dòng)物按壓杠桿行為，即BLA在調(diào)節(jié)由CS引發(fā)的覓藥行為中起重要作用。在二級強(qiáng)化自身給藥模型中，BLA受損的大鼠經(jīng)過戒斷期重新呈現(xiàn)CS不能恢復(fù)已經(jīng)熄滅的覓藥行為，而對BLA給予電／藥物刺激則得到相反的結(jié)果。BLA受損會(huì)破壞可卡因成癮動(dòng)物CS引發(fā)的覓藥行為的獲得，而不影響藥物本身的一級強(qiáng)化物效應(yīng)。Helen等人的研究發(fā)現(xiàn)，與可卡因、安非他明等藥物不同，BLA受損并沒有顯著影響二級強(qiáng)化自身給藥模型中海洛因成癮動(dòng)物覓藥行為的獲得，并且戒斷期后重新呈現(xiàn)CS也未引發(fā)動(dòng)物的覓藥行為。類似的研究也證明了這一點(diǎn)：損毀BLA會(huì)破壞安非他明的條件性位置偏愛的形成，但對嗎啡卻并無影響。這些現(xiàn)象說明CS對精神興奮劑和阿片類藥物引發(fā)條件性行為反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程可能有著不同的神經(jīng)機(jī)制。
　　內(nèi)側(cè)前額皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)在調(diào)節(jié)濫用藥物的強(qiáng)化效應(yīng)中起重要作用。Ruth等人用二級強(qiáng)化程序F115 min(FR10：S)研究了mPFC受損對CS引發(fā)動(dòng)物覓藥行為的影響，發(fā)現(xiàn)mPFC受損并不會(huì)損害按壓杠桿行為的獲得，相反地卻增加了基線條件下的反應(yīng)次數(shù)，并且戒斷期內(nèi)撤消CS并不影響動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)。PFC一直被認(rèn)為是執(zhí)行控制的重要結(jié)構(gòu)[2”，而對不恰當(dāng)刺激引發(fā)的行為反應(yīng)的抑制(inhibition)是執(zhí)行控制的一個(gè)重要方面。mPFC受損導(dǎo)致機(jī)體對行為反應(yīng)的抑制能力下降，從而易化二級強(qiáng)化自身給藥模型中動(dòng)物的覓藥行為，表現(xiàn)為按壓杠桿的反應(yīng)次數(shù)增加，這與NAcc或BLA等受損而使覓藥行為降低的現(xiàn)象截然相反。類似的研究也發(fā)現(xiàn)，自身給藥模型中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物會(huì)做出按壓杠桿等機(jī)械反應(yīng)以獲得食物強(qiáng)化，而mPFC內(nèi)的多巴胺損耗則參與對這種機(jī)械反應(yīng)的抑制過程。
　　總之，人們使用二級強(qiáng)化程序，證實(shí)了NAcc、BLA和ImPFC等部位在藥物相關(guān)的CS誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生覓藥行為的過程中起重要作用。但有些研究得出了不一致的結(jié)果，向杏仁核背側(cè)部(lateral dorsalstfiatum，DST)微量注射藥物利多卡因(lidocaine)使其失活，能夠減少二級強(qiáng)化程序中可卡因相關(guān)CS引發(fā)的覓藥行為，并且這種藥物的作用具有劑量依賴性。然而，這種藥物對單獨(dú)的cs引發(fā)覓藥行為則沒有顯著影響，并且在行為保持實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物的覓藥行為反而明顯增加。給猴子呈現(xiàn)與先前可卡因給藥相關(guān)的嗅覺一視覺一聽覺混合刺激，并未引發(fā)mPFC內(nèi)多巴胺釋放的增加。將乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿(physostigmine)微量注射到NAcc，抑制了二級強(qiáng)化程序發(fā)展期內(nèi)海洛因相關(guān)CS引發(fā)動(dòng)物的覓藥行為，而將其注射到VTA卻促進(jìn)了動(dòng)物在發(fā)展期和戒斷期相關(guān)CS引發(fā)的覓藥行為。這些使用二級強(qiáng)化程序研究CS誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生覓藥行為的神經(jīng)機(jī)制所出現(xiàn)的矛盾結(jié)果的原因，需要進(jìn)行更深入的研究。
　　
　　5　二級強(qiáng)化程序在藥物成癮的臨床治療中 的運(yùn)用
　　
　　二級強(qiáng)化自身給藥模型中，動(dòng)物在CS的影響下按壓杠桿以尋求藥物的行為反映了其對成癮性藥物的渴求。使用二級強(qiáng)化程序，人們可以預(yù)測物質(zhì)的成癮性。即在CS的影響下，如果一種物質(zhì)會(huì)引發(fā)二級強(qiáng)化模型中動(dòng)物高水平的按壓杠桿行為，則可以推斷這種物質(zhì)可能具有致成癮性。研究表明，除了可卡因、嗎啡、海洛因等常見濫用藥物外，尼古丁、-9四氫大麻醇、阿片類部分激動(dòng)劑、酒精、苯環(huán)己哌啶、阿片類刺激性混合物、安非他明、口服戊巴比妥等都能維持二級強(qiáng)化自身給藥模型中動(dòng)物較高的覓藥行為，表明這些物質(zhì)可能具有致成癮性�？煽ㄒ蚝桶捅韧姿猁}引起的動(dòng)物按壓杠桿行為的反應(yīng)次數(shù)線性圖極為相似，說明這些藥物具有相似的行為特性。研究者還比較了二級強(qiáng)化自身給藥模型中食物和成癮性藥物的行為特性，發(fā)現(xiàn)兩者的反應(yīng)既相似又有區(qū)別。相似點(diǎn)表現(xiàn)在：在一定范圍內(nèi)增加食物或藥物等強(qiáng)化物的劑量都會(huì)增加動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)，而撤消CS都會(huì)減少反應(yīng)次數(shù)。區(qū)別則表現(xiàn)為：強(qiáng)化物為成癮性藥物時(shí)，撤消CS引發(fā)的動(dòng)物反應(yīng)次數(shù)的減少量更大，說明CS對其行為的保持所起的作用可能更顯著。丙炔苯并胺(L-Deprenyl)常被用千帕金森綜合征的治療和尼古丁、精神刺激性藥物的輔助治療中，但由于其在體內(nèi)會(huì)代謝產(chǎn)生L-甲基苯丙胺和L-安非他明，所以具有致成癮的可能性，Sevil等人對這一現(xiàn)象進(jìn)行了驗(yàn)證，在二級強(qiáng)化自身給藥模型中用丙炔苯并胺代替原來的一級強(qiáng)化物D-安非他明，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的反應(yīng)次數(shù)立即下降，數(shù)據(jù)與生理鹽水組相近。用丙炔苯并胺預(yù)處理的動(dòng)物不能改變D-安非他明引發(fā)的覓藥行為的特性，這些結(jié)果都表明丙炔苯并胺可能并不具有成癮性。特麥角脲(Terguride)是一種多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑，常被用于可卡因成癮的藥物治療。Donna用二級強(qiáng)化程序F110min(FR10／30：S)研究了它的致成癮性，發(fā)現(xiàn)它能夠劑量依賴性地減少可卡因引發(fā)的覓藥行為，說明特麥角脲的致成癮性小于可卡因。運(yùn)用同樣的方法，研究者們發(fā)現(xiàn)很多物質(zhì)可以減少濫用藥物在二級強(qiáng)化自身給藥模型中的覓藥行為，例如7-Nitronidazole、D1受體拮抗劑SCH 23390、5，羥色氨受體拮抗劑AMI，193、腎上腺皮質(zhì)酮合成抑制劑酮康唑(Ketoconazole)、促腎上腺皮質(zhì)激素I型受體拮抗劑CP-154，526、多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)選擇性抑制劑RTI_336[27]、D3受體部分激動(dòng)劑CJB 090E283等都會(huì)減弱可卡因在二級強(qiáng)化自身給藥模型中誘發(fā)的覓藥行為，而對于阿片類濫用藥物，巴氯酚、納洛酮、毒扁豆堿等物質(zhì)能起到這種效果。這樣由于二級強(qiáng)化程序具有預(yù)測物質(zhì)致成癮性的特點(diǎn)，人們就可以將其用于指導(dǎo)濫用藥物的抗體疫苗的研究。像疫苗IPC-1010(ImmuLogic Pharmaceutical Corp)能夠劑量依賴性地阻礙二級強(qiáng)化自身給藥模型中可卡因引發(fā)的覓藥行為，表明這種疫苗可能對可卡因成癮具有預(yù)防作用。
　　總之，二級強(qiáng)化程序的運(yùn)用為藥物成癮的臨床治療提供了一條有效的途徑。但必須承認(rèn)，由于這種程序自身存在的缺陷和研究者們具體實(shí)施過程中處理方式的差別，一些研究得出了不統(tǒng)一的結(jié)果。人們還需要進(jìn)一步的探討和完善，才能更好地發(fā)揮這種方法的優(yōu)勢，進(jìn)而將其運(yùn)用到藥物濫用的防治工作中去。

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