腦老化認知神經(jīng)科學【認知老化與腦：ＨＡＲＯＬＤ模型之爭】

　　摘要　HAROLD模型(Hemispheric Asymmetry Reduction in Older Adults)是指與年輕人相比，老年人在完成某些認知任務(wù)時大腦激活呈現(xiàn)出非對稱性減弱的現(xiàn)象。該模型自提出以來就引發(fā)了很多質(zhì)疑和研究，近幾年來又有一系列的研究分別從不同角度提供了支持該模型的證據(jù)，它們包括記憶研究領(lǐng)域、抑制研究領(lǐng)域、語言認知研究領(lǐng)域、感覺動作研究領(lǐng)域和腦神經(jīng)研究領(lǐng)域。同時也存在明顯不支持該模型的研究證據(jù)，主要體現(xiàn)為對補償說的批駁。通過對支持該模型和不支持該模型兩方面腦成像研究成果的文獻分析，發(fā)現(xiàn)HAROLD模型可能是一個任務(wù)特異性模型；除補償說之外，還有其他可能的觀點能夠解釋功能性腦成像的年齡差異；對腦激活定義的進一步明確化有助于澄清相關(guān)的爭論。
　　關(guān)鍵詞　認知老化；HAROLD；補償說；腦成像
　　分類號　B844.4
　　
　　1　引言
　　
　　認知老化的研究發(fā)現(xiàn)：認知的很多方面如注意力、記憶力、推理能力等都隨著年齡的增長而不斷減退(Schaie，1993；申繼亮，陳勃，王大華，2000)，特別是六七十歲以后，這一現(xiàn)象更為明顯。這其中很多變化直接反映著生理老化的過程，很多是與腦功能結(jié)構(gòu)上的變化分不開的(羅躍嘉，2006)。因此，從腦功能結(jié)構(gòu)上的變化來著手解釋認知行為的年齡特點就成為一個必然的研究途徑。目前供職于美國Duke大學的Roberto Cabeza教授通過對十幾篇神經(jīng)成像研究文獻的分析，于2002年3月發(fā)表了一篇題為《老年人大腦兩半球功能非對稱性減弱――HAROLD》的文章，試圖用HAROLD模型(Hemispheric Asymmetry Reduction in Older Adults)來解釋老化過程中腦功能的變化特點。這個模型是認知老化功能神經(jīng)成像領(lǐng)域第一個整合理論，在短短五六年內(nèi)，引起了異常廣泛的反響。
　　
　　
　　2　HAROLD模型
　　
　　HAROLD模型，即老年人大腦兩半球非對稱性減弱模型是指年輕人在操作一些認知任務(wù)時，大腦激活呈現(xiàn)出明顯的單側(cè)化優(yōu)勢(即非對稱性)，而老年人在完成這些任務(wù)時的腦激活卻出現(xiàn)明顯的雙側(cè)化(即非對稱性減弱)現(xiàn)象(Cabeza，2002a)。如圖1所示，老年人在完成情景記憶提取時更多地表現(xiàn)出雙側(cè)激活現(xiàn)象(Backman等，1997)。
　　對于這個模型的解釋，Cabeza提出了補償說，即老年人大腦非對稱性減弱是為了補償老化而帶來的神經(jīng)認知衰退(Cabeza，2002a)。Cabeza等(2002b)在另外一項研究中，對老年人和年輕人在來源記憶任務(wù)中的大腦激活模式進行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成績好的老人PFC活動更多地表現(xiàn)出半球非對稱性減弱，而成績差的老人則沒有表現(xiàn)出這種現(xiàn)象。因此他認為這項研究充分支持了補償說，即：成績好的那組老人通過激活左側(cè)大腦來補償右側(cè)大腦的衰退，而另一組老人成績差是因為不能通過激活對側(cè)區(qū)域來補償認知衰退。對這種非對稱性減弱的起源有兩種不同的解釋：一種是心理學的解釋，認為這種非對稱性減弱是認知結(jié)構(gòu)或者認知過程的改變引起的(Cabeza，2002a)，如Light(1991)認為老化過程中伴隨著認知策略的改變；而另一種是神經(jīng)學的解釋，認為這種改變是神經(jīng)機制如神經(jīng)功能、神經(jīng)聯(lián)結(jié)上的變化引起的(Cabeza，2002a)。很多研究如Backman等(2000)都發(fā)現(xiàn)多巴胺功能隨年齡增長而發(fā)生變化，然而在神經(jīng)學的解釋上也有兩種不同的觀點：一種是網(wǎng)絡(luò)觀(network view)，認為這種非對稱性減弱反映了整個大腦的重組(Cabeza，2002a)，其支持性證據(jù)來自Cabeza等(1997b)運用斜方差和結(jié)構(gòu)方程模型方法對詞語編碼與提取過程中的大腦活動進行的分析，結(jié)果顯示，老化不僅對特定腦區(qū)有影響，而且對不同腦區(qū)間的相互作用也有影響：另一種是區(qū)域觀(regional view)，認為這種非對稱性下降僅僅反映了大腦部分區(qū)域的變化(Cabeza,2002a)，如Rastatter等(1990)的研究發(fā)現(xiàn)：語言加工中大腦右半球比左半球更容易受到老化的影響。對于以上的每一種解釋都有很多支持和反對的證據(jù)，究竟是哪一種解釋更合理還有待更多的研究。
　　
　　
　　3　HAROLD模型引起的反響及爭論
　　
　　自2002年HAROLD模型提出以來，就引發(fā)了研究者廣泛的興趣，據(jù)筆者統(tǒng)計截至2008年4月，GOOGLE學術(shù)搜索顯示這篇文章已經(jīng)被引用253次，而Cabeza在1998年到2002年的《Psychology andAging》引用率排名上高居榜首，短短的4年，引用高達98次(Zacks，Blanchard-Fields，Haley,2006)。近幾年來認知老化功能神經(jīng)成像領(lǐng)域又有許多研究分別從不同的角度再次支持或反駁了這個模型。本篇綜述從研究結(jié)果是否支持HAROLD模型的角度對近幾年的認知老化腦成像方面研究文獻進行梳理，試圖對HAROLD模型及其在認知老化領(lǐng)域的貢獻做一個階段性總結(jié)。
　　3.1支持HAROLD模型的證據(jù)
　　第一，來自記憶研究的證據(jù)。對老年人的記憶研究一直是個研究熱點，以往對記憶老化中的大腦對稱性研究多集中在情景記憶(Cabeza等。1997；Madden等，1999；Cabeza等，2002b)、工作記憶(Reuter-Lorenz等,2000；Dixit等,2000)等方面，并且主要在大腦的前額葉區(qū)發(fā)現(xiàn)HAROLD現(xiàn)象，對自傳體記憶的老化研究非常少，但臨床上卻有很多老年人抱怨自傳體記憶衰退(Spicrs，Maguiro，Burgess，2001)。因此，Maguire等(2003)對自傳體記憶老化進行了研究，通過讓年輕被試和老年被試對十幾年前的自傳體事件進行回憶并同時進行fMRI掃描發(fā)現(xiàn)：年輕人被試的左海馬激活顯著，而老年人被試的海馬呈現(xiàn)雙側(cè)激活，這說明不只是前額葉區(qū)，海馬也受到了老化的影響，呈現(xiàn)出非對稱性減弱現(xiàn)象。
　　第二，來自抑制研究的證據(jù)。根據(jù)認知老化的抑制理論，隨著年齡的增高，個體會越來越難以把注意力集中在目標信息，同時抑制對無關(guān)信息的注意(Hasher，1988)。Cabeza(2002a)認為這種抑制理論可以通過HAROLD模型進行解釋，即：老年人可以通過征用更多的腦區(qū)來達到和年輕人一樣的抑制水平。雖然很多抑制老化研究中都發(fā)現(xiàn)了HAROLD現(xiàn)象，但是由于任務(wù)和方法上的差異還不能證明這個現(xiàn)象是普遍的或可重復(fù)的。為了探討這個現(xiàn)象是否可重復(fù)，Langenecke等(2003)采用和前人一樣的研究任務(wù)和方法，其結(jié)果和前人的研究結(jié)果也基本一致，即：老年人在Go／No-go任務(wù)中表現(xiàn)出的腦區(qū)激活模式比年輕人更傾向于雙側(cè)激活。這個現(xiàn)象和HAROLD的模型一致，因此作者推測 這種雙側(cè)激活是老化的一個重要現(xiàn)象而并非任務(wù)特定的。
　　第三，來自語言認知研究的證據(jù)。和其他的認知功能減退模式不一致的是老年人的語言認知并沒有明顯減弱(Schaie，1993)。例如，Golomb等(2007)研究有時間限制演講的年齡差異時發(fā)現(xiàn)：在不同干擾條件下，年輕人和老年人的有時間限制演講的連貫性都不受影響，這說明語言學習機制整個一生都沒有減弱。對于語言的這種穩(wěn)定性表現(xiàn)的生理機制又是什么呢?語言任務(wù)中是否也存在HAROLD現(xiàn)象呢?Herrmann等(2006)采用多頻近紅外光譜(Multi-channel Near-infrared Spectroscopy)技術(shù)，用VFT(verbal fluency task)任務(wù)研究大腦激活的年齡差異時發(fā)現(xiàn)：總的來說，VFT任務(wù)激活了左右背側(cè)前額葉并且存在明顯的左半球優(yōu)勢。但是，老年被試激活左右背側(cè)前額葉的更少，也沒有表現(xiàn)出這種左半球優(yōu)勢。這個結(jié)論再次驗證了HAROLD模型。類似的研究還有Fridriksson等(2006)對圖片出聲命名時大腦激活年齡差異的研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著年齡增加，Broca區(qū)和Wemicke區(qū)的激活增加，并且大腦對側(cè)活動也增加。這項研究說明即使是簡單的圖片命名，老化也引起了大腦活動的增加，即補償機制同樣存在于語言加工中。
　　第四，來自感覺動作研究的證據(jù)。大部分的老化神經(jīng)研究都集中在高級認知活動上，如記憶、抑制、語言等，而對感覺、運動等低級活動的研究相對較少。Lee等(2006)研究了反應(yīng)調(diào)節(jié)活動中老年人和年輕人的腦活動差異。實驗任務(wù)是要求被試對所呈現(xiàn)的向上和向下的箭頭做出一致或不一致的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年人比年輕人在右前額葉和左下頂葉區(qū)激活更強，這個發(fā)現(xiàn)和Cabeza之前的研究結(jié)果是一致的。但是這項研究的任務(wù)非常簡單，而對于稍微復(fù)雜的運動任務(wù)中是否也會出現(xiàn)同樣的結(jié)果呢?Heuninckx等(2005)運用功能成像技術(shù)研究了老年人和年輕人在不同復(fù)雜程度的手腳運動上的大腦激活差異。研究結(jié)果顯示：不管運動任務(wù)是簡單還是復(fù)雜，老年人的大腦都顯示出激活區(qū)域的增加，并且在個別任務(wù)中，如腳的運動上老年人的大腦呈現(xiàn)出雙側(cè)激活。這個研究說明老年人的大腦補償機制是存在的，但HAROLD現(xiàn)象具有任務(wù)特異性，并不是在所有任務(wù)中都顯示雙側(cè)激活。
　　第五，來自腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)研究的證據(jù)。腦功能上的年齡差異最終是由腦結(jié)構(gòu)上的老化導致的(羅躍嘉，2006)，如腦容量、腦溝回、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)白質(zhì)灰質(zhì)的變化(Nordahl等，2005)。Shall等(2005)的研究發(fā)現(xiàn)：老年人的大腦整體容量比年輕人減少了15％，而僅在額葉區(qū)就減少了22％，并且左半球比右半球減少的更多。因此這種結(jié)構(gòu)上的非對稱性變化可能和功能上的非對稱性變化密切相關(guān)。此外，Vemaleken等(2007)研究了正常老化中尾狀核的多巴胺神經(jīng)傳遞受體的變化。研究發(fā)現(xiàn)：隨著老化出現(xiàn)了尾狀核右側(cè)優(yōu)勢的減弱，這種變化可能也和認知功能減弱有關(guān)，并且此研究結(jié)果似乎和老化中前額葉區(qū)的對稱性變化很相似。
　　3.2不支持HAROLD模型的證據(jù)
　　與支持HAROLD模型的研究相比，不支持HAROLD模型的研究不僅在數(shù)量上和領(lǐng)域上較少，而且主要集中在對補償說的不支持。
　　首先，盡管在記憶研究領(lǐng)域有很多研究都支持HAROLD模型，但也有部分研究和Cabeza(2002a)的研究不太一致。例如Grady等(2005)的一項PET研究發(fā)現(xiàn)：年輕人和老年人在再認任務(wù)中都呈現(xiàn)出額葉區(qū)的雙側(cè)激活現(xiàn)象，但是年輕人在左海馬顳時外側(cè)激活更強且與行為成績正相關(guān)，而老年人在右下額葉回激活更強且與行為成績正相關(guān)。這種增強可能是為了補償內(nèi)側(cè)顥葉上激活的減弱。因此老年人的大腦盡管在激活模式上不符合HAROLD模型，但還是存在補償機制。此外唐丹(2007)的情景記憶老化研究也發(fā)現(xiàn)：在不同任務(wù)難度下，老年人的大腦激活呈現(xiàn)出不同的模式，HAROLD現(xiàn)象只在部分任務(wù)中出現(xiàn)，老年人的大腦補償也是有限的。而Raiah等(2005)運用元分析的方法研究老化過程中大腦PFC區(qū)域的功能特異性問題時發(fā)現(xiàn)：PFC并非如Cabeza所認為的是單一的補償作用，而是在不同區(qū)域有不同的功能變化。兩邊的腹側(cè)PFC是隨著老化而皮層功能去分化，右邊的背側(cè)PFC和右前PFC是隨著老化而出現(xiàn)皮層功能缺陷，由于這種變化而導致左邊的背側(cè)PFC和左前PFC出現(xiàn)功能補償。因此PFC在功能上并非如Cabeza等人所理解的同質(zhì)性，而是非同質(zhì)的。除對正常老化研究之外，也有人專門對病態(tài)老化做了研究，如Mandzia等(2007)對輕度認知障礙老人(MCD的無意記憶進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI的大腦激活不符合HAROLD模型，沒有出現(xiàn)雙側(cè)激活現(xiàn)象，并且在額下葉區(qū)激活下降，這似乎說明輕度認知障礙老人的大腦中不存在補償機制。
　　第二，在認知老化研究中，有些研究結(jié)果雖然支持HAROLD模型，但是卻不支持補償說。如Colcombe等(2005)通過向被試分別呈現(xiàn)類似“<>>>”的圖形，讓被試判斷中間符號的朝向，并按鍵做出反應(yīng)來研究抑制控制任務(wù)中腦區(qū)激活的年齡差異。結(jié)果顯示：雖然老年人呈現(xiàn)雙側(cè)激活模式，但是行為成績好的老年人雙側(cè)激活程度要小于行為成績差的老年人，因此這種雙側(cè)激活的作用并不能補償行為成績，即不支持補償說。類似的不支持補償說的研究還有Lorenzo-Lopez等(2007)的一項ERP研究。該研究采用視覺注意任務(wù)考察高低表現(xiàn)水平的老年人的P3變化情況。結(jié)果顯示：一方面高水平老年人的P3模式和年輕人相同，這說明高水平老年人不存在補償機制；而另一方面低水平老年人的P3模式更寬闊，這可能反映了他們在利用特定腦區(qū)上有缺陷。因此該研究更傾向于去分化說。在語言研究領(lǐng)域也有類似的不支持補償說的研究，如：Rotte等(2005)采用一個簡單語言研究范式：通過要求被試判斷詞對的拼寫或意義是否相同，來考察大腦激活的年齡差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在行為指標上年輕人和老年人沒有差異，但是面對相同的任務(wù)，老年人比年輕人在Broea和Wemicke區(qū)激活更弱。因此作者認為語言的補償機制至少在這項研究中是不存在的，當然這可能也和任務(wù)的難度有關(guān)。
　　
　　4　評論
　　
　　表1對上述回顧的主要文獻進行了總結(jié)，可以直觀地了解HAROLD模型以及補償說的研究現(xiàn)狀。如表1所示，目前在抑制和語言研究領(lǐng)域可較一致地觀察到HAROLD現(xiàn)象，而記憶與感知--2動領(lǐng)域分歧較多。雖然總體上看對HAROLD模型的探討還沒有得出一致的結(jié)論，但Cabeza的HAROLD模型和補償說已經(jīng)在越來越多的領(lǐng)域和研究中找到了證據(jù)。這不僅包括記憶，抑制，語言等高級認知 活動，也包括注意，動作等低級認知活動；不僅包括前額葉腦區(qū)，也包括海馬等其他腦區(qū)；不僅在功能老化上存在非對稱性下降，在結(jié)構(gòu)老化和神經(jīng)機制上也存在著相似的變化。這似乎說明HAROLD模型確實具有跨研究領(lǐng)域和腦區(qū)的普遍性，但是，還是存在一部分研究并不支持這個現(xiàn)象，出現(xiàn)這種分歧的原因可能有以下幾點：
　　第一，HAROLD現(xiàn)象可能受任務(wù)難度的影響。例如在唐丹(2007)的研究中發(fā)現(xiàn)，在低難度位置回憶編碼階段，老年人的大腦激活出現(xiàn)了非對稱性下降，而在高難度條件下并沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。同樣在Heuninckx等(2005)的研究中也發(fā)現(xiàn)老年人的雙側(cè)激活現(xiàn)象受任務(wù)難度影響。但是具體在什么樣的任務(wù)難度下出現(xiàn)該現(xiàn)象還有待進一步的研究。
　　第二，HAROLD現(xiàn)象可能也受到實驗材料的影響。例如，唐丹(2007)的研究和Cabeza等(1997)的研究都是采用詞對線索回憶任務(wù)，但是所用材料不同。前者用的是漢語雙字詞，而后者采用的是英語單詞，結(jié)果Cabeza等的研究出現(xiàn)了HAROLD現(xiàn)象，而唐丹的研究并沒有出現(xiàn)該現(xiàn)象。這可能因為加工材料不同對大腦的需求不同。進而造成了激活的差異。
　　此外，有關(guān)HAROLD模型的研究還存在其他尚未澄清的問題需要從理論或方法上進行完善。首先，由于激活含義的不同，對結(jié)果的描述可能不盡相同。一般腦激活可能有兩個層面的觀察，一個是達到一定統(tǒng)計顯著性水平的激活腦區(qū)的面積大�。阂粋�是對于某感興趣區(qū)(ROI，Region ofIntorest)而言，激活強度的大小。研究證據(jù)表明HAROLD模型更多是在前一個層面上對年齡差異的描述和總結(jié)。那么在激活強度上的年齡差異是不是也有類似的表現(xiàn)，尚不能確定。其次，現(xiàn)有的研究缺乏對這種功能變化的生理機制的探討。
　　第三，由于技術(shù)和資金的限制，這種認知神經(jīng)成像的實驗不可能進行大樣本實驗，因此這種從很小的樣本量中得出的結(jié)果能否推論到整個老年人群體中去也是個問題。
　　
　　5　總結(jié)
　　
　　綜上所述，我們可以總結(jié)出以下幾點結(jié)論：
　　第一，老年人與年輕人相比在認知任務(wù)的腦功能成像方面的確存在明顯差異。HAROLD模型認為老年人出現(xiàn)更明顯的雙側(cè)激活，但有些研究如Grady等(2008)的研究則發(fā)現(xiàn)老年人的激活并非雙側(cè)激活，甚至還有些研究如R0tce等(2005)的研究發(fā)現(xiàn)在某些腦區(qū)的激活上老年人反而不及年輕人�？傊�，老化的過程中確實伴隨著大腦功能的變化。
　　第二，HAROLD模型并非一個普遍適用的模型，而是具有一定任務(wù)特異性。盡管HAROLD現(xiàn)象在不同類型的任務(wù)以及不同腦區(qū)上都得到了驗證，但是這種傾向并不是在所有任務(wù)中都一定出現(xiàn)。比如Heuninekx等(2005)和唐丹(2007)的研究都發(fā)現(xiàn)這種老年人的雙側(cè)激活現(xiàn)象只在部分任務(wù)中出現(xiàn)，因此HAROLD模型是具有一定任務(wù)特異性的。然而影響這種現(xiàn)象的具體機制尚不清楚，還有待更多研究進行探討。
　　第三，補償說不是解釋大腦激活年齡差異的唯一觀點，并且也不足以解釋所有的激活差異現(xiàn)象。例如Colcombe等(2005)的研究中盡管出現(xiàn)了HAROLD現(xiàn)象，卻不能用補償說來解釋。因此，還需要探討更多其他觀點對這種年齡差異進行解釋。例如Lorenzo-Lopez等(2007)的研究結(jié)果支持去分化說，認為：隨著老化，腦功能分化逐漸減弱，根據(jù)任務(wù)性質(zhì)劃分的界限逐漸變的模糊起來，腦的不同區(qū)域不像以前那樣只參與有限的認知功能(羅躍嘉。2006)，因此出現(xiàn)了這種激活的泛化現(xiàn)象。
　　最后，認知老化的過程不只是喪失的過程也有對這種喪失的適應(yīng)(Greenwood，2007)。對認知老化的解釋也不是一個簡單的模型就能恰當概括這種認知變化的(王大華，2005)。雖然已有的研究似乎證明HAROLD模型受任務(wù)特點的影響，并不是一個通用的模型。但作為神經(jīng)科學老化研究領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)之一，它為了解老化過程中認知功能變化與腦功能變化的關(guān)系提供了新的視角，也為今后的研究指明了方向，更深化了人們對大腦可塑性的理解。

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