膿毒癥急性腎損傷的研究機制及進展

　　[摘要] 急性腎損傷是嚴重膿毒癥的最常見和嚴重的并發(fā)癥之一。膿毒癥急性腎損傷（SAKI）患者的發(fā)病率和死亡率居高不下。近年來，越來越多的研究表明線粒體動力學改變、自噬、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等機制在SAKI的形成過程中起到極其重要的作用。充分了解SAKI的發(fā)生發(fā)展機制，有助于更好地予以防治，有效降低發(fā)病率和病死率。因此，本文就SAKI的發(fā)生、發(fā)展機制作一綜述。
　　[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；急性腎損傷；線粒體；炎性反應(yīng)；氧化應(yīng)激；細胞凋亡；自噬
　　[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0024-04
　　[Abstract] Acute kidney injury is one of the most common and serious complications of severe sepsis. And the incidence and mortality of patients with sepsis-induced acute kidney injury （SAKI） remained high. In recent years， more and more studies have shown that the mechanism of mitochondrial dynamics， autophagy， oxidative stress and inflammatory response plays an extremely important role in the formation of SAKI. Therefore， understanding the development mechanism of SAKI is helpful for better prevention and control， and effectively reduce morbidity and mortality. In this paper， the mechanism of occurrence and development of SAKI is reviewed.
　　[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； Mitochondrial；Inflammatory response； Oxidative stress； Apoptosis； Autophagy
　　膿毒癥是一種常見的致命性疾病，能導致宿主無法反應(yīng)性控制入侵機體的微生物及其產(chǎn)物的活動性感染，而引起全身炎性反應(yīng)綜合征，進一步發(fā)展成膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征（MODS）[1]。因此膿毒癥成為重癥監(jiān)護室病房內(nèi)非心臟患者死亡的主要原因[2]。腎臟作為MODS最常受累器官之一，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率相當高[3-4]。Angus等[5]發(fā)現(xiàn)來自美國七個州的192 980例嚴重膿毒癥患者中，AKI發(fā)生率為22%，死亡率為38.2%。在其他發(fā)達國家，監(jiān)護室的AKI患病率高達38.4%～39.3%，其中90 d的死亡率占13.9%～33.7%[5-6]。我國的一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)納入的1255例監(jiān)護室患者中AKI發(fā)病率為31.6%，其中膿毒癥急性腎損傷（SAKI）患者占44.9%，90 d病死率為41.9%[7]。Wen等[8]研究發(fā)現(xiàn)AKI最常見的病因是膿毒癥，占總患病的47.5%。因此，如何防治膿毒癥最常見并發(fā)癥之一的AKI的發(fā)生發(fā)展，成為當代醫(yī)療中非常嚴峻的醫(yī)學問題之一。
　　1 AKI與膿毒癥
　　AKI是指48 h血肌酐增高≥0.3 mg/dL或者血肌酐增高≥基礎(chǔ)值1.5倍，明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在之前7 d之內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量< 0.5 mL/（kg·h），表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)和酸堿平衡以及全身各系統(tǒng)癥狀一組臨床綜合征[9]。AKI由于高死亡率和高發(fā)病率，嚴重影響公眾健康。膿毒癥可引起多器官功能障礙，AKI是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一[10]。據(jù)相關(guān)研究報道約50%的膿毒癥患者會合并AKI，70%患者的死亡與AKI相關(guān)[11-13]。
　　2 SAKI的相關(guān)發(fā)病機制
　　2.1 SAKI與自噬
　　自噬是通過溶酶體系統(tǒng)降解胞漿中受損的線粒體等細胞器及錯誤折疊的大分子蛋白質(zhì)，來維持細胞穩(wěn)態(tài)的一種細胞生物學過程[14]，是一種廣泛存在于真核細胞中對持續(xù)性內(nèi)外刺激的非損傷性應(yīng)答反應(yīng)。生理狀態(tài)下，適當?shù)淖允稍诰S持細胞結(jié)構(gòu)、代謝和功能的平衡中起重要作用，而在過強或過久的內(nèi)外病理刺激下引發(fā)的過度自噬可能直接誘發(fā)細胞發(fā)生Ⅱ型細胞程序性死亡即自噬性細胞死亡[15]。目前自噬在SAKI中是起到保護性作用還是促進細胞損傷一直存在爭議，而多數(shù)研究證實自噬可減輕AKI。在盲腸穿刺結(jié)扎引起SAKI模型中發(fā)現(xiàn)，早期自噬反應(yīng)的幅度越強，則后期膿毒癥致腎損傷的程度越輕[16]。Mei等[17]在SAKI動物模型中，發(fā)現(xiàn)atg7基因敲除小鼠比野生型小鼠的AKI的程度更重。Wu等[18]發(fā)現(xiàn)SAKI模型中，LPS引起的AKI通過激活NF-κB信號通路來減少自噬和增強腎臟炎性反應(yīng)對腎臟造成損傷，而抑制NF-κB信號通路，可增強自噬和減輕腎臟炎性反應(yīng)，從而減輕對腎臟造成的損傷。因此，自噬增多及其清除功能增強在維持腎小管上皮細胞的穩(wěn)態(tài)中具有重要的臨床意義。
　　2.2 SAKI與炎性反應(yīng)
　　在細菌釋放的內(nèi)毒素或內(nèi)毒素樣物質(zhì)的作用下，機體中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞發(fā)生復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，并向血液循環(huán)中釋放出大量的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)（包括IL-1、IL-6、TNF-α、PAF、前列腺素等），造成包括腎臟在內(nèi)的多臟器損害。Zhao等[19]和Zhang等[20]發(fā)現(xiàn)，在LPS誘導的SAKI的SD大鼠模型中，甘草酸和橙花叔醇通過抑制NF-κB和TLR4信號通路減輕膿毒癥AKI。Hu等[21]進一步研究發(fā)現(xiàn)提出銀杏黃酮苷元通過上調(diào)SIRT1的表達，阻斷NF-κB信號通路，來抑制LPS誘導的腎小管上皮細胞炎性反應(yīng)。TLR4/NF-κB通路被證實參與腎臟炎癥應(yīng)答的過程[22]，抑制TLR4/NF-κB介導的炎性反應(yīng)對LPS誘導的AKI具有保護作用[23]。因此，炎性反應(yīng)是SAKI的重要機制，抑制炎性反應(yīng)通路是治療膿毒癥的一種重要的治療方案，為臨床上治療SAKI患者提供了新思路。

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