【阻礙條件性恐懼記憶消退的原因分析】 對水的恐懼從未消退

　　摘要　創(chuàng)傷后應激障礙是個體經(jīng)歷嚴重應激后形成的一種焦慮障礙，對其治療的關鍵是消退由創(chuàng)傷應激導致的條件性恐懼記憶，但目前最有效的暴露療法并不能真正有效地抑制患者恐懼記憶的表達。對條件性恐懼的動物模型研究發(fā)現(xiàn)情緒性增強效應、恐懼記憶二級條件化與再鞏固、內(nèi)側前額葉皮層功能不足等均能夠阻礙條件性恐懼記憶的消退。針對這幾個方面可以探索治療創(chuàng)傷后應激障礙的相應方法。
　　關鍵詞　條件性恐懼記憶；消退；情緒性增強效應：二級條件化；再鞏固；內(nèi)側前額葉皮層。
　　分類號　B845
　　
　　創(chuàng)傷后應激障礙(posttraumafic stzeas disorder，PTSD)是指個體由于經(jīng)歷對生命具有威脅的事件或嚴重的創(chuàng)傷，導致癥狀長期持續(xù)的精神障礙。與創(chuàng)傷記憶相聯(lián)結的癥狀(重現(xiàn)或閃回re-experiencing，回避avoidance等)即聯(lián)想性恐懼條件化(associative fear conditioning)是其最典型的癥狀。條件性恐懼(fearconditioning)模型是PTSD的典型動物模型，此模型模擬了PTSD的防御性回避行為。模型程序為典型的巴甫洛夫條件反射，即先對動物進行不可逃避的厭惡性刺激(如電擊，US)與中性刺激(如燈光、聲音或訓練環(huán)境，CS)聯(lián)結匹配訓練，訓練后將動物重新暴露于訓練過的環(huán)境或條件線索下，動物表現(xiàn)出對該整體訓練環(huán)境(環(huán)境恐懼，contextual fear)和具體條件線索(線索恐懼，cued fear)的條件性恐懼反應。目前對PTSD的心理治療主要致力于消退患者的創(chuàng)傷記憶，這也是治療的難點所在。
　　
　　1　創(chuàng)傷后應激反應的暴露療法與條件性恐懼記憶消退
　　
　　PTSD是一種焦慮障礙，目前對PTSD的治療主要集中于藥物治療與心理治療。心理治療主要采用認知一行為療法(CBT)，認知療法及通過儀式疏導而預防PTSD發(fā)展的方法。其中認知一行為療法是最常用的方法，暴露療法(Exposure therapy)是認知一行為療法的一種，即通過反復讓患者暴露于創(chuàng)傷情景使之逐漸耐受并適應而降低患者對創(chuàng)傷環(huán)境的恐懼，以減少癥狀的方法，其理論基礎為巴甫洛夫條件反射原理。研究證明暴露療法是治療PTSD最有效的心理治療方法(BradeL Greene，Russ，Durra，＆Westen，2005；E.B.Foa el al，1999)，但此方法僅能使30％―70％的PTSD患者產(chǎn)生較好的療效，并且產(chǎn)生療效的患者也僅表現(xiàn)出一個或兩個癥狀的改善。對于癥狀無改善的患者，即使再延長暴露或暴露結合帕羅西汀緩釋片依然不能夠改善癥狀(simonet al，2008)。因此PTSD患者恐懼記憶難以消退是治療中的關鍵問題。
　　
　　條件性恐懼形成后的消退訓練是在動物模型中模擬對人類PTSD患者的暴露治療(Bouton，Mineka,&Barlow,2001；Rothbaum&Davis，2003)，是探索暴露療法原理的基礎實驗。對動物條件性恐懼消退訓練的研究暗示情緒喚醒對記憶的增強效應、恐懼記憶的二級條件化與再鞏固都可能是條件性恐懼記憶得以長久保持的重要因素，也可能是PTSD患者癥狀得以保持的原因。前臨床研究證明條件性恐懼的獲得是比較強烈的，且獨立于環(huán)境；而條件性恐懼的消退卻比較微弱且依賴于環(huán)境(Bouton。2004)，PTSD患者也表現(xiàn)出了明顯的條件性恐懼獲得與消退的以上特征，且他們的恐懼更容易泛化(Orr et al2000)。在神經(jīng)機制上前額葉皮層功能不足可能是引起以上現(xiàn)象的關鍵原因。因此對條件性恐懼記憶的消退關鍵在于如何提高條件性恐懼記憶消退的效率，阻斷或削弱條件性恐懼記憶的再鞏固與二級條件化，并最終增強內(nèi)側前額葉皮層的功能。
　　
　　2　阻礙條件性恐懼記憶消退的原因
　　
　　2.1情緒增強效應使條件性恐懼記憶更易于被鞏固而難以消退
　　情緒學習與記憶是情緒性精神障礙的關鍵特征，包括PTSD患者的閃回與回避癥狀。情緒性事件較非情緒性事件即中性事件更容易被記住，即“情緒性增強”效應(Hamann，2001)。情緒性增強效應還表現(xiàn)在記憶的時程維度上，一般來說隨著時間的延長，對中性刺激的記憶會減少，但對情緒喚醒刺激留存的記憶會保持不變或增強(Kleinsmith&Kaplan。1963)。這是非常常見的現(xiàn)象，如對于生活中的重大事件，我們總是記憶猶新，就是因為這些事件引起了我們較強的情緒反應。情緒喚醒增強記憶的效應是一種延遲效應(Heuer＆Reisberg。1990)，這與PTSD患者的記憶特征有類似之處，PTSD患者往往在應激數(shù)天之后才會對當時的情景有清晰的記憶，PTSD的癥狀也通常是在創(chuàng)傷應激后一段時間內(nèi)才發(fā)展起來。
　　
　　情緒性增強效應的產(chǎn)生實際上是基于情緒對記憶加工的調(diào)節(jié)作用。目前較普遍的觀點認為情緒性增強效應主要是通過杏仁核對參與記憶固化的腦區(qū)進行調(diào)控實現(xiàn)對記憶的鞏固增強(McGaugh，2000)。情緒增強效應對記憶的影響表現(xiàn)在對情緒相關場景記憶的編碼、加工及存儲的增強效應。在編碼階段，會出現(xiàn)武器焦點效應(weapon focus effect)(Loffus，1979)，即應激時個體傾向于注意應激中心的事物而忽略外周的事物；在加工階段，會對情緒信息優(yōu)先加工(Kensinger,2004)；在存儲階段，情緒喚醒能夠增加記憶保持階段的記憶鞏固。
　　參與情緒記憶與情緒學習的腦區(qū)主要是內(nèi)側顳葉、杏仁核、海馬與前額葉皮層(參見綜述(LaBar＆Cabeza，2006)。我們可以將與情緒相關的記憶分為有意識參與的情景記憶及無意識參與的情緒記憶。情緒記憶主要由杏仁核控制，而情景記憶主要是通過海馬到皮層的神經(jīng)通路。情緒記憶對情景記憶具有調(diào)節(jié)作用，在危險的情景下，對威脅環(huán)境刺激的加工會導致杏仁核的激活，從而使當時的信息進入海馬與腦干的加工網(wǎng)絡，導致大腦的喚醒與相應行為、自律神經(jīng)及內(nèi)分泌反應的表達，即產(chǎn)生相應的情緒反應。同時，杏仁核的激活還通過糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)內(nèi)側顥葉(MTL)而促進恐懼記憶的鞏固(MeGaugh，2004)。另外，相應神經(jīng)化學物質(zhì)如糖皮質(zhì)激素的釋放增加又激活與情景記憶相關的腦區(qū)，促進有關應激場景的外顯記憶，進而使條件性恐懼線索更易于被提取或再鞏固。在這些神經(jīng)系統(tǒng)與應激激素的相互作用下，一方面情緒記憶得到了鞏固，另一方面與情緒記憶相關的情景記憶也得到了增強。情景線索的增強會使其更易于被提取而導致情緒記憶的表達增加，從而使情緒記憶消退起來更加困難。
　　2.2條件性恐懼的二級條件化現(xiàn)象，使原有的條件性恐懼反應趨于泛化
　　二級條件化(secondary-order conditioning)指原有條件性刺激(S1)可以獲得非條件性刺激的特征而使個體對與s1相關的新的中性刺激(s2)也產(chǎn) 生條件性反應。二級條件化可能是引起PTSD患者的條件性恐懼消退困難的原因之一。在條件性恐懼記憶被激活的時候，S2的出現(xiàn)(S2-S1-no US)可能會導致對s1的反應的抑制，即條件性抑制，但s2通過與s1的連接也可能獲得s1的特征，而使個體產(chǎn)生恐懼反應，這就是二級條件化現(xiàn)象。二級條件化可能比條件性抑制產(chǎn)生的更迅速，二者對行為反應的影響是相反的，一般隨著訓練的增加條件性抑制最終會更強而抑制二級條件化的反應(Gewirtz&Davis，2000)。
　　二級條件化可能會使恐懼相關的網(wǎng)絡得以擴大(E.Foa，Steketee，＆Rothbaum，1989)而導致個體對條件性恐懼的消退產(chǎn)生困難。二級條件化與焦慮障礙之間具有很高的正相關(Gewirtz&Davis。2000)，PTSD可能是通過二級條件化得以保持的。在二級條件化下，相關的創(chuàng)傷條件性線索會成為非條件性線索，從而使與創(chuàng)傷相關條件性線索聯(lián)結的其他中性刺激能夠引起強烈的情緒反應，阻斷條件性恐懼的消退(Wessa＆Flor,2007)。Tronel等的研究發(fā)現(xiàn)，在已有的條件性恐懼重新被激活的時候，CS很容易與新的環(huán)境形成聯(lián)結，使動物對新環(huán)境產(chǎn)生二次條件化而鞏固擴大原有的條件性恐懼反應(Tronel，Milekic，&Alberini，2005)。因此，在恐懼記憶被激活的時候，由于難以預料環(huán)境刺激哪個會成為二級條件化的新的條件性線索，可能會產(chǎn)生恐懼記憶的泛化，即由對原來單純線索的恐懼而泛化到對周圍環(huán)境多種刺激的恐懼，這樣恐懼記憶的消退會更加復雜而難以實現(xiàn)。
　　2.3恐懼記憶再鞏固通過與消退記憶痕跡的優(yōu)勢競爭而使恐懼記憶更加穩(wěn)定
　　2.3.1條件性恐懼記憶的消退與再鞏固概念分析
　　Tronel等的研究認為，對原有條件性恐懼記憶的再激活會引起兩種獨立的過程：包含有新或舊信息的新的聯(lián)結的鞏固(消退)與對舊信息的再鞏固(Tronel et al，2005)。再鞏固(reconsolidation)指己鞏固的記憶經(jīng)過提取后重新進入不穩(wěn)定狀態(tài)，經(jīng)過再次鞏固，原來被鞏固過的記憶會變得更加穩(wěn)定并得以長久保持的過程(Sam，2000)。此過程依賴于新蛋白的合成，若干預這個過程則會使記憶提取困難(Nader,Sehafe，＆Le Doux，2000)。再鞏固過程可以看作是相對較長期的鞏固過程，最終導致記憶的增強(Eisanbcrg&Dudai，2004)，此過程依賴于記憶痕跡的重新激活。
　　消退(extinction)指重復呈現(xiàn)條件性恐懼記憶的條件線索CS而不伴隨非條件線索US的強化，促使條件性反應CR減少的過程，這是治療PTSD常用的行為策略。這種過程基于新學習的產(chǎn)生(CS-noUS)，也是一種蛋白合成依賴的過程(Yang&Lu，2005)。研究者一般認為消退并不能消除已獲得的條件性恐懼記憶，而是抑制了條件性恐懼記憶的表達。消退學習使原來的CS與US聯(lián)結更新，而使CS不再預示US的到來(圖I-A)。條件性恐懼記憶消退一段時間后，在一定的條件下仍能夠表達，如自發(fā)恢復(spontaneous recovery，圖1-B)、續(xù)新(renewal，圖1-c)與重建(reinstatement。圖1-D)(參見綜述(Myers&Davis。2002))。
　　2.3.2嚴重創(chuàng)傷應激后獲得的條件性恐懼記憶更易于再鞏固而難以消退
　　對于再鞏固與消退的關系，一般我們認為，條件性恐懼的再鞏固與消退是兩個平行的過程，即在條件性恐懼記憶獲得與提取之后，這兩種記憶痕跡應會同時存在且相互獨立、互不影響。消退學習只是能夠抑制條件性恐懼記憶痕跡的表達(Bouton＆Bolles，1979)。
　　再鞏固與消退并存的現(xiàn)象使抑制恐懼記憶的表達更加復雜。如果能夠抑制再鞏固過程而促進消退過程將對治療與恐懼記憶相關的精神障礙非常有幫助。那么如何才能實現(xiàn)對再鞏固過程或消退過程進行操作呢?這取決于到底哪種過程占據(jù)主導地位。研究者認為記憶激活的時程與恐懼記憶強度是影響再鞏固與消退的關鍵參數(shù)。記憶激活線索呈現(xiàn)的次數(shù)較少或時程較短、被激活的恐懼記憶的強度與鞏固程度較高的條件下，恐懼記憶的再鞏固過程易于在激活后占據(jù)主導地位(Maren&Chang。2006；Pedreira&Maldonado，2003；Power，Berlau,MeGaugh，&Steward 2006；Suzuki et al，2004)，反之則消退過程占據(jù)主導地位。Maren與Chang也認為對條件性恐懼消退記憶的保持依賴于獲得與消退的間隔時間及US強度的交互作用(Maren＆Chang2006)。因此“痕跡主導”假設認為痕跡強度決定了兩個鞏固過程(再鞏固記憶與消退記憶)到底哪個在記憶激活后更活躍(Nader,2003)。
　　由于恐懼記憶是一種情緒性記憶，情緒性增強效應通過調(diào)控杏仁核(McGaugh，2000)，實現(xiàn)了對情緒性信息的編碼、加工與儲存的增強，因此條件性恐懼記憶通常會較強，在提取后恐懼記憶再鞏固的時間窗可能會更長，導致記憶消退困難。
　　2.4內(nèi)側前額葉皮層的功能不足可能是消退困難的重要神經(jīng)機制
　　如果能夠清楚是什么腦區(qū)在消退學習中具有關鍵的作用，對于治療PTSD癥狀就會有極大的幫助。有人認為杏仁核的活動能夠預測消退學習的效果(Phelps，Delgado，Nearing，&LeDoux，2004)。杏仁核可能是條件性恐懼消退記憶獲得過程的關鍵腦區(qū)(Knight,Smith，Chang，Stein，＆Helmstetter,2004)。藥理性促進或阻斷基地外側杏仁核(BLA)的NMDA受體的活動能夠加強或延遲恐懼的消退(Davis。Ressler,Rothbaum，&Richardson，2006)，消退訓練也能夠翻轉(zhuǎn)參與恐懼條件化過程的杏仁核的生化改變，如激活杏仁核的蛋白酶活動(Herry，triffilieffMicheau，Luthi，＆Mons，2006)。電生理、分子，腦成像研究也證明杏仁核參與了恐懼的消退學習(參見綜述(Sotres-Bayon，Cain，＆LeDoux，2006))。
　　損傷腦皮層而干擾恐懼記憶消退的研究使后來研究者開始關注內(nèi)側前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)在消退學習中的作用，尤其是腹內(nèi)側前額葉皮層(vmPFC)。vmPFC的活動與條件性恐懼反應成負相關(Barfett Shumake，Jones，&Gonzalez-Lima，2003)。目前研究者都認為mPFC在恐懼記憶的消退中更關鍵，而杏仁核(Nader et al，2000)或海馬(Debiee，LeDoux，&Nader,2002)在再鞏固中更重要。PTSD患者的vmPFC活動往往會受 到一定的抑制(Shin et al，2001)，這也可能是他們創(chuàng)傷記憶難以消退的重要原因。
　　vmPFC可能不參與消退學習的獲得(Quirk，Russo，Barton，＆Lebron，2000)，而是消退記憶鞏固、保持與表達的關鍵腦區(qū)(Lebron，Milad，＆Quirk，2004；Milad＆Quirk，2002；Morgan，Romanski，&LeDoux。1993)。神經(jīng)解剖學研究證明從下邊緣皮層到杏仁核的投射非常豐富(MeDonald Maseagni，＆Guo，1996)，并且對杏仁核內(nèi)的神經(jīng)傳遞有抑制作用(Rosenkranz&Grace，2002)。已有研究證明消退學習可能通過加強vmPFC(下邊緣皮層)到杏仁核(特別是CeA輸出神經(jīng)元)的抑制功能而減少恐懼的表達(Quirk，Likhtik，Pelletier,＆Pare，2003)，恐懼記憶的消退是杏仁核與前額葉皮層相互作用的結果(Rosenkranz，Moore，&Grace，2003)。杏仁核主要參與條件性恐懼的早期消退記憶獲得過程，而vmPFC則主要在消退后的測試中起作用(Phelps etal，2004)。損傷mPFC不會影響大鼠的記憶消退過程。而消退后24d,時大鼠表現(xiàn)出了消退回憶的困難(Lebron et al，2004)。聲音條件性恐懼記憶消退訓練24dx時后進行測試，發(fā)現(xiàn)vmPFC被激活(HettyVouimba，&Gareia，1999)。vmPFC可能促進了消退記憶的鞏固，損傷此腦區(qū)的大鼠需要兩倍于其他大鼠才能獲得相似的條件性恐懼消退的效果(Lebronet al，2004)。但也有人認為內(nèi)側前額葉皮層在恐懼記憶的消退的獲得有重要作用，如對人的功能核磁共振的研究發(fā)現(xiàn)在厭惡型嗅覺消退過程中內(nèi)側前額葉皮層被激活(Gottfried＆Dolan，2004)。
　　PTSD患者的前額葉皮層功能不足，在應激的時候不能作出充分的反應，從而可能造成了PTSD患者恐懼反應不能有效的消退。研究者證明PTSD患者在條件性恐懼獲得的時候杏仁核活動激烈，而在條件性恐懼消退的時候前扣帶回激活不足(Bremner etal，2005)，說明從內(nèi)側前額葉皮層到杏仁核的抑制功能下降是PTSD癥狀得以保持的重要因素。
　　根據(jù)PTSD患者內(nèi)側前額葉皮層功能不足的特點，研究者假設如果激活mPFC可能對治療PTSD具有一定的療效。現(xiàn)已證明，重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magneticstimulation，rTMS)合并暴露療法對增強消退記憶有促進作用(Milad＆Quirk,2002)。Milad等發(fā)現(xiàn)消退訓練時IL內(nèi)給予300ms的電刺激可以顯著降低大鼠的條件性恐懼反應(Milad，Vidal-Gonzalez，＆Quirk，2004)。對PTSD患者的研究也發(fā)現(xiàn)dlPFC內(nèi)給予10 Hz的rTMS能夠改善患者的閃回與回避等核心癥狀，且能夠減輕患者的焦慮程度(Cohen et al，2004)。
　　
　　3　結語
　　
　　焦慮障礙是一種廣泛存在的心理障礙，在美國，焦慮障礙的耗費約占精神障礙($148 billion)的三分之一。PTSD是焦慮障礙的一種，消退其恐懼記憶是治療的關鍵點也是難點。動物的條件性恐懼模型模擬了PTSD患者對創(chuàng)傷線索回避的典型特征。條件性恐懼形成后的消退訓練是在動物模型中模擬對人類PTSD患者的暴露治療(Bouton et al，2001；Rothbaum＆Davis，2003)。情緒增強效應、二級條件化作用及再鞏固現(xiàn)象可能是恐懼記憶難以消退的重要原因。如果能夠阻斷或削弱條件性恐懼記憶的再鞏固與二級條件化，則可能能夠顯著提高條件性恐懼記憶消退的效率，促進PTSD暴露療法的療效。條件性恐懼的消退依賴于內(nèi)側前額葉皮層的激活，PTSD患者vmPFC存在功能障礙也是導致PTSD患者回避癥狀難以消退的關鍵原因(Liberzon，Britton，＆Phan，2003)。通過激活內(nèi)側前額葉皮層的活動也可以為治療PTSD癥狀提供研究思路。研究通過抑制再鞏固與二級條件化過程以促進消退的效果，實現(xiàn)內(nèi)側前額葉皮層活動增強；或通過直接提高內(nèi)側前額葉皮層的功能而實現(xiàn)消退效果的提升、降低再鞏固與二級條件化時程或強度等兩條途徑也許能夠為治療PTSD提供新的方向。借助于行為或神經(jīng)生物學途徑增強內(nèi)側前額葉皮層的功能或“彈性”可能是治療PTSD、提高個體對應激抵杭力的關鍵。

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