腸促胰素類藥物治療非酒精性脂肪性肝病研究進展

　　[摘要] 非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）是世界范圍內最普遍的慢性肝病，2型糖尿病與之密切相關。目前，生活方式干預是治療NAFLD的主要方法。腸促胰素類藥物包括胰高血糖素樣多肽-1受體激動劑和二肽基肽酶-4抑制劑，這是兩種使用最廣泛的新型降糖藥物。大量的臨床試驗研究評估了腸促胰素類藥物對肝臟脂肪含量的影響，腸促胰素類藥物可能是NAFLD治療的新選擇。本文對近年腸促胰素類藥物治療NAFLD的相關臨床試驗研究作一綜述。
　　[關鍵詞] 非酒精性脂肪性肝病；腸促胰素；胰高血糖素樣多肽-1；二肽基肽酶-4；肝臟脂肪含量
　　[中圖分類號] R575 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0028-04
　　[Abstract] Type 2 diabetes mellitus is closely associated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）， which is the most prevalent chronic liver disease worldwide. Currently， the only validated treatment for NAFLD is lifestyle intervention. Glucagon like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors， collectively termed incretin-based therapies， represent two of the most widely used classes of novel antidiabetic drugs. A number of studies of human trials have evaluated the effects of incretins on liver fat content and suggest that the treatment could represent a new alternative for NAFLD management. In this paper， the main clinical studies regarding the effects of incretins on NAFLD are reviewed.
　　[Key words] Nonalcoholic fatty liver disease； Incretins； Glucagon-like peptide-1； Dipeptidy peptidase-4； Liver fat content
　　非酒精性脂肪性肝�。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除過量飲酒及其他明確的肝損害因素外，所導致的肝臟細胞內脂肪沉積。其疾病譜包括非酒精性單純脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌。世界范圍內NAFLD發(fā)病率約25%，在我國約為15%[1]。部分嚴重的NAFLD可發(fā)展為肝硬化或者肝癌[2]。在2型糖尿�。═2DM）患者中，約2/3患有NAFLD[3]。T2DM和NAFLD二者互為加重因素，惡性循環(huán)，對人體健康產生重大威脅。因此，NAFLD也成為T2DM防治的新靶點。然而，目前尚無能夠治療NAFLD的特效藥物，所以，針對NAFLD的特效藥物成為人類的迫切需求。腸促胰素類藥物是近些年治療T2DM的新藥，包括胰高血糖素樣多肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和二肽基肽酶-4（dipeptidy peptidase-4，DPP-4）抑制劑，最近諸多臨床實驗均證實此類藥物對于NAFLD具有良好的療效，是一類最有希望治療NAFLD的新藥物。因此，本文將結合近年相關臨床試驗研究進行綜述。
　　1 腸促胰素類藥物簡介
　　GLP-1是腸道L細胞在進食后反射性分泌的一種腸促胰素，GLP-1不僅能夠增強葡萄糖濃度依賴的胰腺β-細胞釋放胰島素，同時也能夠抑制胰高血糖素分泌和減慢胃排空。DPP-4是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，它能夠迅速滅活GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）等多種激素。DPP-4抑制劑能夠延長內源性GLP-1和GIP的作用時間，提高其活性，從而促進胰島素分泌，降低血糖[4]。
　　2 GLP-1RA對NAFLD的影響
　　GLP-1RA種類包括利拉魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽緩釋劑、利西拉來、阿必魯肽和度拉魯肽等。利拉魯肽是一種人GLP-1長效類似物，與天然GLP-1相比有97%同源性。生活方式干預作為目前唯一被多部指南認可的NAFLD治療方法，有研究證實利拉魯肽與結構化生活對于改善NAFLD一樣有效[5]，該試驗將24例超重并經核磁（MRI）診斷的NAFLD患者隨機分為兩組，分別接受利拉魯肽3.0 mg/d（n=12）或嚴格的運動飲食（n=12）治療26周；治療終點和基線相比，兩組患者體重及肝臟脂肪含量（liver fat content，LFC）均顯著減低。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗（LEAN研究）[6]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可用于治療NASH并可延緩肝纖維化惡化。研究人員將55例超重并活檢證實的NASH患者隨機分為兩組，分別接受利拉魯肽1.8 mg/d（n=23）或安慰劑（n=22）治療，48周治療結束后再次活檢；和基線相比，利拉魯肽組NASH改善明顯高于安慰劑組（39% vs. 9%），且接受利拉魯肽治療的患者伴隨著空腹血糖水平降低和顯著肝纖維化惡化的減少；分析試驗結果，利拉魯肽組中NASH改善和未改善的患者間體重和血糖的控制沒有差別，所以，利拉魯肽可能對NASH具有直接治療作用。在一項法國關于NAFLD的研究中（Lira-NAFLD研究）[7]，68例血糖控制不佳的T2DM患者，利拉魯肽1.2 mg/d治療6個月，終點和基線相比，體重（95.9 kg vs. 99.5 kg）、HbA1c（7.3% vs. 9.8%）及使用質子磁共振波譜定量（1H MRS）測得的LFC值（11.9% vs. 17.3%）均明顯改善；研究者認為，LFC的減少主要是由體重下降所介導的。日本的LEAN-J研究[8]及另一項日本回顧性分析[9]均證實，利拉魯肽治療能夠改善NAFLD患者肝酶、血糖、體重指數(shù)等指標。但并不是所有利拉魯肽治療NAFLD的實驗結果均為陽性，Tang等[10]和Smits等[11]均觀察到，T2DM患者在為期12周利拉魯肽1.8 mg/d的治療后，經1H MRS分析評估，受試者LFC并沒有明顯減少，不論體重有無改善。這可能與研究時間過短有關。

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