TIMPs在調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)蛋白水解中的作用

　　[摘 要]基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs），與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）以及肝細胞癌密切相關(guān)，具有血小板反應(yīng)蛋白基序的解聚素和金屬蛋白酶（ADAM）和ADAMs（ADAMTSs），傳統(tǒng)上被認為是通過直接控制細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白水解抑制MMP依賴性ECM蛋白水解。TIMP的這種經(jīng)典作用表明TIMP增加水平導(dǎo)致ECM積聚（或纖維化），而TIMPs的丟失導(dǎo)致基質(zhì)蛋白水解增強。缺乏TIMP家庭成員的小鼠為這種角色提供了支持；然而，研究這些TIMP缺陷小鼠也表明，損失的TIMPs往往可以與積累有關(guān)ECM�？偟膩碚f，這些研究表明TIMPs在基質(zhì)積累和分化中的作用不同蛋白水解一起可以被稱為ECM營業(yè)額，依賴于TIMP，特定組織，和局部組織環(huán)境（即健康與損傷/疾�。�。最終，這些綜合因素決定了這一點特定的金屬蛋白酶受特定的TIMP調(diào)節(jié)，并且可能是金屬蛋白酶的多樣性和他們的生理底物決定TIMPs是否抑制基質(zhì)蛋白水解或積累。
　　[關(guān)鍵詞]基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶、細胞外基質(zhì)。
　　中圖分類號：S185 文獻標識碼：A 文章編號：1009-914X（2018）24-0149-01
　　金屬蛋白酶（MMPs）的組織抑制劑是組織特異性的，金屬蛋白酶的內(nèi)源性抑制劑，包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）以及密切相關(guān)的解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶（ADAMs）[1-3]和具有血小板反應(yīng)蛋白基序的ADAMs（ADAMTS）。本文中，各種MMPs和ADAM將被提及，因為它涉及不同的TIMP的作用；然而，這些金屬蛋白酶的完整描述超出了本文的范圍，但是可以在許多優(yōu)秀的綜述中找到[4]。TIMP家族有四個相關(guān)子家族[1-3]。一般而言，所有TIMPs都能夠抑制所有已知的MMP；然而，MMP抑制的功效隨著每種TIMP而變化。例如，除一些膜型（MT）-MMPs，包括MMP14，-15，-16，-19和-24[1，2]外，TIMP1是許多MMPs的強抑制劑。同樣，TIMP1和-3與潛伏或親MMP9相關(guān)，而TIMP2，-3和-4能夠與pro-MMP2相互作用[1]。
　　TIMPs也抑制ADAMs和ADAMTSs，盡管這種抑制主要通過TIMP3完成。 ADAM10的蛋白水解活性可被TIMP1和-3抑制，而TIMP3單獨是ADAMTS4和-TS5的有效抑制劑，其被假定為切割聚集蛋白聚糖，軟骨基質(zhì)的一個組成部分[5]。TIMP3還可以抑制ADAM12S介導(dǎo)的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）3和-5[6]的裂解，而TIMP3本身或TIMP3的N-末端結(jié)構(gòu)域可以特異性抑制ADAM17[3]。
　　TIMP的定位對于TIMP功能的控制是重要的。TIMP1，-2和-4最初被認為是可溶性抑制劑，而TIMP3通過與硫酸乙酰肝素和其他硫酸化蛋白多糖相互作用而定位于細胞外基質(zhì)（ECM）[4]。最近TIMPs已被證明可以定位細胞表面蛋白；然而，這種相互作用主要與各種TIMPs的金屬蛋白酶依賴性功能有關(guān)，并且尚未被發(fā)現(xiàn)影響ECM的周轉(zhuǎn)率[4-7]。例如，TIMP1已被證明通過與β1整合素和CD63相互作用介導(dǎo)血管生成[7]。此外，TIMP3已被證明通過直接與VEGF受體結(jié)合來拮抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號[4-6]。
　　TIM在ECM蛋白水解中的作用的初步證據(jù)是TIMPs在體外抑制各種MMP的能力以及TIMP表達增加與基質(zhì)積累的關(guān)聯(lián)（即肺纖維化）[2]。最終，這種觀點導(dǎo)致了人們普遍接受的觀點，即MMP和TIMP之間的平衡對ECM蛋白水解負責，并且平衡有利于MMP的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致ECM蛋白水解增加，而平衡有利于TIMP導(dǎo)致ECM的保護和降低的蛋白水解。重要的是，檢查缺乏不同TIMP的小鼠的表型證明TIMPs具有許多不同的作用，其中之一是直接調(diào)節(jié)ECM蛋白水解。然而，已經(jīng)顯而易見的是，金屬蛋白酶和TIMP之間的平衡控制遠遠超過簡單的ECM蛋白水解。在事實上，使用小鼠基因缺陷的不同金屬蛋白酶或TIMPs的研究已經(jīng)證明，金屬蛋白酶可以處理許多生物活性蛋白，包括細胞因子，趨化因子和細胞表面蛋白[4]。此外，在許多情況下，金屬蛋白酶/TIMP軸對這些生物活性蛋白的調(diào)節(jié)對基質(zhì)轉(zhuǎn)換具有間接影響。例如，改變的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β信號傳導(dǎo)，炎癥或者肌成纖維細胞樣細胞的數(shù)量都可能改變ECM轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致ECM增加沉積，并且所有這些過程都被發(fā)現(xiàn)由TIMPs控制。
　　總的來說，這些研究結(jié)果表明TIMPs既可以直接抑制ECM蛋白水解，也可以間接控制ECM的轉(zhuǎn)換，并且每種TIMP的特定作用可能依賴于特定局部組織環(huán)境中給定TIMP抑制的金屬蛋白酶。
　　參考文獻
　　[1] Baker A， Edwards D， Murphy G. Metalloproteinase inhibitors： biological actions and therapeutic opportunities. J Cell Sci 2002；115：3719-27.
　　[2] Brew K， Dinakarpandian D， Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases： evolution， structure and function. Biochim Biophys Acta 2000；1477：267-83.
　　[3] EdwardsDR， BeaudryPP， Laing TD， Kowal V， LecoKJ， Leco PA， et al. The roles of tissue inhibitors of metalloproteinases in tissue remodelling and cell growth. Int J Obes Relat Metab Disord 1996；20（Suppl. 3）：S9-S15.
　　[4] GreenleeK，Werb Z，KheradmandF.Matrix metalloproteinases in lung： multiple， multifarious， and multifaceted. Physiol Rev 2007；87：69-98.
　　[5] Kashiwagi M， Tortorella M， Nagase H， Brew K. TIMP-3 is a potent inhibitor of aggrecanase 1 （ADAM-TS4） and aggre-canase 2 （ADAM-TS5）. J Biol Chem 2001；276：12501–4. http：//dx.doi.org/10.1074/jbc.C000848200.
　　[6] Loechel F， Fox JW， Murphy G， Albrechtsen R， Wewer UM. ADAM 12-S cleaves IGFBP-3 and IGFBP-5 and is inhibited by TIMP-3. Biochem Biophys Res Commun 2000；278：511–5. http：//dx.doi.org/10.1006/bbrc.2000.3835.

相關(guān)熱詞搜索：基質(zhì) 水解 蛋白 細胞 調(diào)節(jié)