[發(fā)現(xiàn)屠呦呦] 屠呦呦與青蒿素的故事

　　 　　特殊時期的秘密任務(wù) 　　 　　拉斯克獎獲獎?wù)咭曨l訪談，屠呦呦正襟危坐，嚴肅宣布“我叫屠呦呦�！币痪湓捳f完，才像忽然想起什么似的，嘴角上翹，勉力笑了一下。也許，她還不習慣這個獎項給平靜生活帶來的變化。
　　頒發(fā)于諾貝爾獎之前，拉斯克獎以獲獎?wù)吲c諾貝爾獎得主的高重合率而聞名，被譽為諾貝爾獎風向標。在中國，公眾與科技界對諾獎的渴望是勿需掩飾的事實。順理成章地，在今年諾獎頒布前那個熱騰騰的9月，關(guān)于屠呦呦的報道，少不了這幾句點評：“離諾獎最近的中國女人”，“值得獲諾貝爾獎�！�
　　9月25日，她家鄉(xiāng)的一份報紙說：“區(qū)文保所致電本報，想以名人故居的形式保護好屠呦呦的故居……”
　　那座要求保護的居所位于寧波，1930年底，屠呦呦出生在那里。她是家里5個孩子中惟一的女孩，名字典出“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，意為鹿鳴之聲。名字是父親起的，當時，并沒人預料到詩句中的那株野草會改變這個女孩的一生。
　　家鄉(xiāng)人在那份報紙的頭版上回憶，讀書時的屠呦呦“長得還蠻清秀，戴眼鏡，梳麻花辮”；讀中學時，她“成績也在中上游，并不拔尖”，但有個特點，只要她喜歡的事情，就會努力去做。1951年，屠呦呦入北京醫(yī)學院藥學系讀書。在那個年代，身為女孩能夠接受大學教育，她說“很幸運”。
　　大學畢業(yè)，她被分配到中醫(yī)科學院中藥研究所工作，之后55年里，除參加過為期兩年半的“西醫(yī)離職學習中醫(yī)班”，她幾乎沒有長時間離開過東直門附近的那坐小樓。她最優(yōu)秀的研究工作完成于1969年至1972年之間，正值“文革”時期。
　　1969年，屠呦呦所在的中醫(yī)研究院接到了一個“中草藥抗瘧”的研發(fā)任務(wù)，那是一個不小的軍事計劃的一部分，代號523，志在幫助北越政府“打擊美帝”，方法是尋找有效的抗新藥――在1960年代的東南亞戰(zhàn)場上，瘧原蟲已經(jīng)對奎寧類藥物產(chǎn)生了抗性。
　　從中草藥中尋找抗瘧成分并不是新鮮主意。1941年，來自上海的藥理學家張昌紹就曾嘗試利用中藥常山治療南部沿海地區(qū)流行的瘧疾，1946年和1948年，他分別在《科學》和《自然》上報道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是，張昌紹于1967年自殺，而另一些原本致力于此的科學工作者正被關(guān)牛棚、靠邊站。
　　最初的523任務(wù)中，有嘗試中草藥和針灸抗瘧功效的研究小組，卻沒有中醫(yī)科學院的參與。直到1969年，為了“加強中草藥方面的研究力量”，中醫(yī)科學院應(yīng)召加入，屠呦呦也隨之參與了項目。當時她38歲，職稱是助理研究員。
　　因為具有中西醫(yī)背景，而且勤奮，在那個資深科學家大部分已被打為右派的年代，屠呦呦很快被任命為研究組組長，帶領(lǐng)一個小組的成員開始查閱中醫(yī)藥典籍，走訪老中醫(yī)，埋頭于那些變黃、發(fā)脆的故紙堆中，尋找抗瘧藥物的線索。
　　耗時3個月，從兩千多個方藥中篩出640個，又鎖定到一百多個樣本，最終入選的胡椒“雖對瘧原蟲抑制率達84%，但對瘧原蟲抑殺作用并不理想”。青蒿是當時的191號樣本，雖然曾經(jīng)有過68%的抑菌率，復篩結(jié)果卻一直不好。
　　很長一段時間，這種不起眼的菊科植物都不是最受關(guān)注的藥物,直到有一天,屠呦呦決定：用沸點只有35℃的乙醚代替水或酒精來提取青蒿。這抓住了問題的關(guān)鍵――溫度正是青蒿素提取的關(guān)鍵。
　　
　　青蒿、黃蒿、青蒿素
　　
　　在各種傳說中，這個場景往往被描述為：在某一天的凌晨或者深夜，閱讀葛洪的《肘后備急方》時，屠呦呦被靈感擊中――那本古方上說：“青蒿一握 ，以水兩升漬，絞取汁，盡服之�！比欢�，真實的實驗卻是繁復而冗雜的。
　　閱讀過屠呦呦部分實驗記錄的美國國家衛(wèi)生研究院瘧疾研究室研究員蘇新專認為，“她的實驗設(shè)計還是非常嚴謹?shù)��！痹?009年出版的專著中，屠提到了當時的一系列實驗，“青蒿成株葉制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發(fā)油無效。乙醇冷浸，控制溫度低于60℃，鼠瘧效價提高，溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價顯著增高且穩(wěn)定。”
　　她還特別提示：分離得到的青蒿素單體，雖經(jīng)加水煮沸半小時，其抗瘧藥效穩(wěn)定不變，“可知只是在粗提取時，當生藥中某些物質(zhì)共存時，溫度升高才會破壞青蒿素的抗瘧作用”。
　　在那個特殊時期,不需要個人署名的論文,新的發(fā)現(xiàn)迅速變成了集體的財富。1972年3月8日，在南京一次會議上，以“毛澤東思想指導發(fā)掘抗瘧中草藥”為題，屠呦呦匯報了自己在青蒿上的發(fā)現(xiàn)。很快，云南和山東等數(shù)個研究小組借鑒了她的方法，對青蒿進行研究。
　　自己的發(fā)現(xiàn)公布后不久，從黑色膠狀的青蒿乙醚提取物中，屠的研究小組獲得了他們起名為“青蒿素Ⅱ”的白色的針狀結(jié)晶。這種結(jié)晶在臨床前的動物毒性實驗中表現(xiàn)出了對實驗動物明顯的心臟毒性。是否執(zhí)行原方針，盡快拿到現(xiàn)場進行臨床試用觀察？屠呦呦和她的“單位”選擇了富有當時特色的解決方式――先由3位科技人員進行“探路試服”，“由屠呦呦帶頭共3人，經(jīng)領(lǐng)導審批，住進中醫(yī)學院附屬東直門醫(yī)院……”
　　探路試服顯示，青蒿素Ⅱ沒有毒性，但后來在臨床上的表現(xiàn)卻不那么令人滿意――“效果不好，又出現(xiàn)了較明顯心臟毒副作用”，原計劃的14個病人，只做了8例就中止了臨床試驗。最終，由云南藥物研究所用汽油從當?shù)氐那噍镒兎N――大頭黃花蒿中提取的青蒿素，在廣州中醫(yī)藥大學李國橋主持的臨床試驗中展示了極好的抗瘧療效。
　　之后，1976年，上海無機化學所的周維善研究小組測定了青蒿素的化學結(jié)構(gòu)，也發(fā)現(xiàn)了青蒿素全新的抗瘧機理：青蒿素中存在一種全新的結(jié)構(gòu)過氧橋。后來，因青蒿素不溶于油和水，無法使用針劑，對已不能進食的重癥瘧疾患者，幾乎束手無策。上海藥物所合成了可以制成針劑的蒿甲醚，那是第一個由中國發(fā)現(xiàn)的全新化學結(jié)構(gòu)的藥品。2001年，WHO將復方蒿甲醚等青蒿素類復方藥物作為一線抗瘧藥物在全球范圍內(nèi)推廣。
　　1977年，為了趕在國外發(fā)表的前面，表明青蒿素為中國人發(fā)明，由屠呦呦所在的中醫(yī)研究院，以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”的名義在《科學通報》上首次發(fā)表了青蒿素的化學結(jié)構(gòu)。
　　2011年8月中旬，北京大學生命科學院院長饒毅在博客中發(fā)表了關(guān)于青蒿素發(fā)現(xiàn)的故事，藉此提示對中藥應(yīng)有的研究方式：了解中藥更明確適應(yīng)癥、有更好療效，世界才能接受，真正適合的病人才能得到幫助。然而，之后拉斯克獎的頒布迅速把公眾對青蒿素的討論從傳統(tǒng)中藥引向了其他的方向。
　　
　　個人主義與集體主義的交鋒
　　
　　拉斯克獎引發(fā)的第一個疑問是：為什么青蒿素沒有拿到國內(nèi)的科技大獎，反而先拿到了國外的大獎？
　　科學界主流的答案是：沒法確定獎項的歸屬。屠呦呦獲獎后，中國科協(xié)主席韓啟德在一次公開場合的發(fā)言中曾表示：“青蒿素的發(fā)明，一直是我國引以為豪的科技成果，但僅僅由于難以確定成果歸宿而一直沒有得到足夠的表彰和獎勵……”而饒毅認為，青蒿素的發(fā)現(xiàn)史，“有助于了解中國大科學計劃、大協(xié)作的優(yōu)點和缺點”――兩彈一星是成功的例子，而青蒿素的經(jīng)驗并不同于兩彈一星。
　　1978年，523項目的科研成果鑒定會最終認定：青蒿素的研制成功，“是我國科技工作者集體的榮譽，6家發(fā)明單位各有各的發(fā)明創(chuàng)造……”在這個長達數(shù)頁的結(jié)論中，只字未提發(fā)現(xiàn)者，只是含糊地說：北京中藥所，1972年12月從北京地區(qū)青蒿植物中提取出青蒿結(jié)晶物，實驗編號為“青蒿素II”，后改稱青蒿素。當然,“青蒿素”的名稱也是來自那次會議。
　　鮮為人知的是，青蒿素主要產(chǎn)自黃花蒿和大頭黃花蒿，而在植物學界中，菊科很難分類，于是，“按中藥用藥習慣”，523計劃的成果鑒定會上，“將中藥青蒿原植物只保留黃花蒿一種，而其抗瘧成分隨傳統(tǒng)中藥定名為青蒿素”。
　　大協(xié)作的抗瘧新藥研發(fā)計劃按照預定的軌道勝利謝幕。然而，很不幸，后來的一切并不像那份文件所希望的：“排名爭議達成一致�！焙髞淼膸资�年中，被認為不夠“淡泊名利”的屠呦呦成了整個團隊中讓人頭疼的因素，她個性中執(zhí)拗的方面也慢慢顯現(xiàn)了出來。
　　中信的青蒿素項目經(jīng)理劉天偉在博客中提到，2004年，泰國瑪希敦獎將5萬美金和一枚獎?wù)骂C發(fā)給了青蒿素研發(fā)團體，大多數(shù)青蒿素研究參與者贊成將這筆獎金捐給盛產(chǎn)青蒿的四川酉陽地區(qū)的中學。這時，屠呦呦提出，必須先明確她個人應(yīng)該享有50%以上獎金的份額，然后，由她以個人名義捐給酉陽……523項目中蒿甲醚的發(fā)明者李英確認了這個故事的真實性，“這筆錢因屠呦呦的反對，至今未落實是真的。但她提出的方案，我沒有直接看到，而是間接聽到的�！�
　　2009年，屠呦呦出版了專著《青蒿及青蒿素類藥物》，但因為引文署名的細節(jié)，馬上有人撰文批評她：未能充分肯定其他研究小組和自己研究小組其他成員的作用――這正是反對方的主要理由――他們認為,屠呦呦夸大了自己的研究組在523中的作用,夸大了自己在研究小組中的作用。
　　饒毅在文章中曾提到：“我們作為無爭議方試圖和屠呦呦交流也有一定困難，不理解她把中醫(yī)研究院的原始材料至少有段時間收藏在自己家，不愿給我們看�！� 但查看過軍事醫(yī)學科學院一些相關(guān)的非公開資料后，他還是得出結(jié)論：屠呦呦在青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程中起了關(guān)鍵作用，因為，她的研究組第一個用乙醚提取青蒿，并證實了青蒿粗提物的高效抗瘧作用。在拉斯克頒獎期間陪同過屠呦呦的蘇新專也認為，屠呦呦是那場發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵人物――“她是把青蒿帶到了523任務(wù)中的那個人”。
　　9月24日晚，拉斯克獎頒獎會后，屠呦呦告訴來訪的新華社記者：“這個榮譽不僅僅屬于我個人，也屬于我們中國科學家群體�！钡珔s有業(yè)內(nèi)人士私下指出,“她從來沒有承認過別人的工作，現(xiàn)在的致謝被認為是缺乏誠意的�！�
　　之后，《科學》雜志的網(wǎng)絡(luò)報道稱：“拉斯克獎重新點燃一個爭議：是否應(yīng)該把研發(fā)出強有力的抗瘧藥物――這個文化大革命期間政府一個大規(guī)模項目的成果――歸功于一個人。”
　　李英表示，拉斯克獎評委會這次“不了解中國的實際情況，把當時由全國 523 辦公室領(lǐng)導的數(shù)十個課題組都劃歸屠呦呦領(lǐng)導了”。而蘇新專則提到,從青蒿到抗瘧良藥，各種各樣人的貢獻肯定少不了，但拉斯克獎并沒有頒給整個組織，應(yīng)該是因為， “作為一個鼓勵科學發(fā)現(xiàn)的獎項，拉斯克獎傾向于只授予最初始的發(fā)現(xiàn)者。”
　　這僅僅是一場美式個人英雄主義與中式集體主義的交鋒嗎？“文革”時期的科研工作方式就是只有集體沒有個人，論文也幾乎不標明個人作者。饒毅就曾指出：如果先發(fā)表乙醚提取的文章以后再共享，她的研究小組也應(yīng)該會先發(fā)表鐘裕容純化獲得青蒿素晶體的文章，“這兩篇文章應(yīng)該建立屠呦呦小組的發(fā)現(xiàn)優(yōu)先權(quán)”，這樣，爭議會少一些。
　　那么，那個拉斯克獎評審委員會認定的最初發(fā)現(xiàn)者，靠“洞察力、視野和頑強信念”發(fā)現(xiàn)了青蒿素的中國女人，是個什么樣的人？
　　與屠呦呦共事過四十多年的同事廖富民沉吟了一下，說：“她是個執(zhí)著的人�！�
　　(本文參考了《青蒿素及青蒿素類藥物》，屠呦呦著；《遲到的報告》，張建芳著)

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