曾毅：愛滋病的流行趨勢、研究進(jìn)展及遏制策略

　　主題：愛滋病的流行趨勢、研究進(jìn)展及遏制策略

　　主講：曾毅，中國科學(xué)院院士

　　時(shí)間：2002-12-11（星期三）晚7：00

　　地點(diǎn)：北京大學(xué)圖書館北配樓報(bào)告廳

　　主辦：中數(shù)信·北大講壇

　　網(wǎng)址：http://www.bdjt.com

　　主講人簡介：

　　中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所研究員，我國著名醫(yī)學(xué)病毒學(xué)家、腫瘤病毒和愛滋病毒學(xué)家。他在鼻咽癌的早期診斷和鼻咽癌病毒病因研究上做出了卓越的貢獻(xiàn)，在愛滋病的研究方面也做出了重要貢獻(xiàn)。

　　（一）

　　曾毅于1929年3月出生于廣東揭西縣。他幼年時(shí)特別愛學(xué)習(xí)，5歲便入坡頭墟小學(xué)讀書。1943年1月，他在五經(jīng)富中學(xué)初中畢業(yè)后，便考入有名的梅縣東山中學(xué)讀高中。1946年高中畢業(yè)，考入上海復(fù)旦大學(xué)商學(xué)院，一年后又考入上海醫(yī)學(xué)院。1952年大學(xué)畢業(yè)后，留校參加高級師資培訓(xùn)班。1953年調(diào)廣州中山醫(yī)學(xué)院微生物室任助教，從事鉤端螺旋體、恙蟲病和立克次氏體的研究。1956年調(diào)北京中央衛(wèi)生研究院病毒系，從此開始他的病毒研究工作。

　　在病毒系，他先是研究脊髓灰質(zhì)炎病毒和腸道病毒，和同事們一起，首次在國內(nèi)各地進(jìn)行脊髓灰質(zhì)炎病毒型別的流行病學(xué)調(diào)查，參加了我國首次進(jìn)行的兒童脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗的免疫工作，并獲得成功。1961年他研究麻疹病毒，在國內(nèi)首先應(yīng)用血凝抑制實(shí)驗(yàn)檢測麻疹病毒抗體，以檢驗(yàn)麻疹疫苗的免疫效果。

　　1962年曾毅晉升為助理研究員，開始研究腫瘤病毒。他先后研究了多瘤毒、腺病毒、雞白血病病毒等。首先發(fā)現(xiàn)我國母雞帶淋巴白血病病毒的陽性率很高，雞蛋中病毒陽性率高達(dá)80%以打破免疫耐受性，雞獲得高滴度的中和抗體，使雞蛋的帶毒率大大下降，甚至轉(zhuǎn)為陰性，為建立不帶淋巴白血病病毒的雞群提供了有效措施。同類的工作國外在7年后才有報(bào)道。

　　1973年曾毅開始研究Epstein-Barr病毒與鼻咽癌的關(guān)系。1974年他作為客座研究員去英國格拉斯大學(xué)研究腫瘤病毒。一年后回國，繼續(xù)從事鼻咽癌與EB病毒關(guān)系的研究，一直至今。

　　1977年曾毅晉升為副研究員，1983年晉升為研究員。1984年因在鼻咽癌早期診斷和EB病毒與鼻咽癌關(guān)系研究中取得的突出成就，被評為對國家有突出貢獻(xiàn)的中青年科學(xué)家。自1981年至1983年任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所副所長、所長。1984年至1996年任預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長、院長。1993年當(dāng)選為中國科學(xué)院院士�，F(xiàn)任中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所腫瘤和愛滋病研究室主任，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長，中國預(yù)防性病愛滋病基金會(huì)會(huì)長，中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事。1995年被選為俄羅斯醫(yī)學(xué)科學(xué)院外籍院士，自1978年起一直任世界衛(wèi)生組織腫瘤專家顧問組顧問，國務(wù)院學(xué)位委員會(huì)學(xué)科評議組成員。

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　　鼻咽癌在東南亞和我國南方幾個(gè)省發(fā)病率很高，廣東、廣西更是本病的高發(fā)區(qū)，患者90%以上的輕壯年人。像所有的癌癥一樣，鼻咽癌的病因不明，早期難以發(fā)現(xiàn)，晚期難以治療，病死率很高。但本病只要能在早期查出，治療效果很好。因此及早發(fā)現(xiàn)早期病人，及早治療，對挽救生命特別重要。

　　Epstein-Barr病毒是一種皰疹病毒，它是以本病毒的發(fā)現(xiàn)者M(jìn).A.愛潑斯坦（Epstein）和Y.M.巴爾(Barr)兩人的名字命名，簡稱EB病毒。1966年美國學(xué)者L.J.奧爾特(old)等應(yīng)用免疫擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)，首次發(fā)現(xiàn)EB病毒與鼻咽癌存在著血清學(xué)關(guān)系。1973年，經(jīng)過充分的思考和反復(fù)比較，作為闡明癌癥的病毒病因的突破口，曾毅決定研究EB病毒與鼻咽癌的關(guān)系。他認(rèn)為在我國開展本項(xiàng)研究，必須堅(jiān)持科學(xué)研究與防治疾病相結(jié)合，實(shí)驗(yàn)室研究與疾病防治現(xiàn)場相結(jié)合的方針，走我們自己的路。據(jù)此，他制訂的研究策略是：以EB病毒與鼻咽癌關(guān)系研究為中心，帶動(dòng)其他學(xué)科的研究；
從解決鼻咽癌早期診斷著手，深入本病高發(fā)區(qū)，主動(dòng)尋找病人，做到早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低病死率，在此基礎(chǔ)上，闡明鼻咽癌的病因，達(dá)到檢控疾病的目的。其研究內(nèi)容包括（1）鼻咽癌的早期診斷和早期治療，降低病死率；
（2）EB病毒在鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展中的作用；
（3）環(huán)境因素和遺傳因素的作用；
（4）特異性免疫治療和預(yù)防的研究。

　　鼻咽癌的早期診斷和前瞻性研究 為找到能發(fā)現(xiàn)早期病人的方法，曾毅在1976年引進(jìn)了國外檢測EB病毒免疫球蛋白A抗體(IgA)的免疫熒光法，用此法做鼻咽癌早期診斷效果頗佳。但此法必須用價(jià)格昂貴的熒光顯微鏡來檢查，在基層無法推廣。他深干檢測方法必須符合中國情。經(jīng)過一年多的潛心研究，1977年曾毅及其助手建立了免疫酶法。用此法檢測人血清中EB病毒殼抗原（Viral capsid antigen,VCA）的IgA抗體（簡稱IgA/VCA），可查出可疑的早期鼻咽癌病人。其方法簡便，用普通光學(xué)顯微鏡即可檢查。以后又相繼建立了能檢測特異性更高的EB病毒早期抗原（Early antigen,EA）IgA抗體(IgA/EA)及其它抗原IgA和IgG抗體的方法，提高了陽性檢出率。

1978年，在廣西蒼梧縣和梧州市建立了開展鼻咽癌前瞻性研究的現(xiàn)場，由曾毅研究室的科研人員和梧州市腫瘤研究所、蒼梧縣鼻咽癌防治所和自治區(qū)人民醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員一起組成醫(yī)療小分隊(duì)，深入工廠、農(nóng)村，開展血清普查工作，主動(dòng)尋找病人。在當(dāng)時(shí)艱苦的條件下，他們經(jīng)常是白天在日曬雨淋下采血，晚上在實(shí)驗(yàn)市進(jìn)行檢測。曾毅更是身先士卒，年年下現(xiàn)場，去工廠、農(nóng)村做普查。血清學(xué)普查出了一批IgA/VCA陽性者，從中發(fā)現(xiàn)了早期鼻咽癌病人，早期診斷率達(dá)80%~90%。這是一個(gè)具有重大意義的突破，它證明了應(yīng)用血清學(xué)普查的方法可以發(fā)現(xiàn)早期鼻咽癌病人。正如EB病毒發(fā)現(xiàn)者M(jìn).A.Epstein教授指出的："這是應(yīng)用病毒血清學(xué)方法診斷人類癌癥的第一例證。"

　　在10年前瞻性研究現(xiàn)場中，曾毅等認(rèn)識了EB病毒不同抗原IgA抗體陽性者的抗體變動(dòng)，以及鼻咽癌病人對EB病毒各種抗原的反應(yīng)的規(guī)律。

　　鼻咽癌病人的早期查出和早期治療，顯著提高了病人的生存率。如在梧州市普查出的鼻咽癌病人的10年生存率達(dá)60%，而門診查出的病人的10年生存率僅30%。

　　現(xiàn)場研究的成功，開創(chuàng)了鼻咽癌防治的新篇章，也為曾毅在國內(nèi)外贏得了榮譽(yù)。但作為一名科學(xué)家，曾毅深知，這僅是"萬里長征走出了第一步。"在中國鼻咽癌的高發(fā)區(qū)不只是梧州市和蒼梧縣，現(xiàn)場研究的目的之一，是推動(dòng)全民防治鼻咽癌。為此目的，他們在廣西、廣東，乃至全國大力開展了上百萬人的普查，并在全國很多醫(yī)院將此作為常規(guī)檢測，從而挽救了很多病人的生命。

　　EB病毒在鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展中的作用 70年代初，醫(yī)學(xué)家們對EB病毒在鼻咽癌發(fā)生中所起的作用存在不同看法。一部分學(xué)者認(rèn)為，EB病毒只在細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生癌變后才感染的，因此在鼻咽癌的發(fā)生上它不起作用，只是"過客"而已。

　　曾毅等在解決鼻咽癌早期診斷中，證明了：（1）血清學(xué)研究表明EB病毒與鼻咽癌關(guān)系密切。（2）用抗補(bǔ)體免疫酶法檢測證明，在鼻咽部的正常上皮細(xì)胞和增生細(xì)胞中都有EB病毒核酸存在。這些都證明早在細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化前EB病毒就已感染細(xì)胞了。（3）發(fā)現(xiàn)鼻咽癌的發(fā)生與IgA抗體的存在及鼻咽部上皮細(xì)胞的不典型增生有關(guān)。但僅僅社這些證據(jù)是不足以說明問題的，還必須進(jìn)一步研究EB病毒與鼻咽癌細(xì)胞之間的關(guān)系。為此，曾毅等于1976年在國際上首次建立了第一株鼻咽癌高分化癌細(xì)胞株（CNE-1），當(dāng)時(shí)檢查，未查到EB病毒核酸。1980年又建立了轉(zhuǎn)移鼻咽癌細(xì)胞株（CNE-2），早代查到EB病毒，傳代后查不到。1987年又從裸鼠的鼻咽癌移植癌建立了轉(zhuǎn)移鼻咽癌細(xì)胞株（CNE-3）。后來采用更敏感的方法，即原位雜交技術(shù)檢測這3株細(xì)胞和香港建立的高分化鼻咽癌細(xì)胞株（HK-1），證實(shí)這些細(xì)胞株中都有EB病毒DNA存在，甚至所有克隆細(xì)胞株都有EB病毒潛伏膜蛋白1（LMP1）基因的存在。這些都充分證明了EB病毒在鼻咽癌的發(fā)生中起重要作用。

　　環(huán)境因子和遺傳因素的作用。

早在1973年曾毅等在廣東省進(jìn)行血清流行病毒學(xué)調(diào)查時(shí)就發(fā)現(xiàn)，廣東省鼻咽癌高發(fā)區(qū)人群EB病毒抗體幾何平均滴度顯著高于低發(fā)區(qū)。后來在廣西蒼梧和梧州市的普查中也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)卮�民的抗體陽性率和鼻咽癌發(fā)生率都明顯高于陸上居民。由此提出在外界環(huán)境中，可能存在某些物質(zhì)，可以激活EB病毒，刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的抗體。

　　1980年日本學(xué)者伊藤洋平（Y。Ito）報(bào)告一些植物中含有促使EB病毒激活物。曾毅等在蒼梧、梧州及其它地區(qū)對常見中草藥和一些植物進(jìn)行調(diào)查。在1600種中草藥中，發(fā)現(xiàn)52種含有EB病毒誘導(dǎo)物。有的中草藥還含有促癌物質(zhì)，其中的芫花和了哥與極少量化學(xué)致癌物協(xié)同作用，能誘發(fā)大鼠鼻咽癌。他們還從400多種中成藥中發(fā)現(xiàn)9種含有EB病毒誘導(dǎo)物和促癌物。一些食物中，如高發(fā)區(qū)的咸魚、木耳、蜜蜂以及突尼斯的食物Harisa中都含有EB病毒激活物。特別值得指出的是，曾毅等的研究證明，一些食物中的誘導(dǎo)物是水溶的，而不像經(jīng)典的促癌物TPA那樣是脂溶性的。這在國際上也是新的發(fā)現(xiàn)。

　　此外，在人的鼻咽部有大量厭氧桿菌，它的代謝物含丁酸，丁酸也有激活EB病毒的作用。曾毅等從鼻咽癌病人和鼻咽部疾病患者中都分離到厭氧桿菌。實(shí)驗(yàn)證明，厭氧桿菌產(chǎn)生的丁酸能與TPA協(xié)同，大大促進(jìn)EB病毒抗原的表達(dá)EB病毒對淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

　　關(guān)于遺傳因素的作用，曾毅是與廣西自治區(qū)人民醫(yī)院合作進(jìn)行的。他們調(diào)查了曾發(fā)生兩例以上鼻咽癌病人的家庭，檢查了其家庭的全部成員（病人本人、其父母和兄弟姐妹、其子女）的人白細(xì)胞抗原（HLA）。在23例家庭中，70%家庭鼻咽癌患者的HLA抗原完全相同，提示HLA與鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)，稱之為與HLA連鎖的鼻咽癌易感基因。有此基因者，其鼻咽癌發(fā)生的危險(xiǎn)性高21倍。

　　EB病毒誘發(fā)人鼻咽癌和巴瘤的實(shí)驗(yàn)研究

　　總結(jié)上述三個(gè)方面的研究，曾毅提出了鼻咽癌病因的假說：遺傳因素和免疫力是咽癌發(fā)生的基礎(chǔ)，EB病毒在鼻咽癌發(fā)生中起病因作用，但不是惟一的因素，促癌物和/致癌物起協(xié)同作用。

　　為證實(shí)這一假說，曾毅等進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)研究。首先證明，單獨(dú)用完整的EB病毒在體外感染人胎腎永生上皮細(xì)胞（代號293），以及傳染了EB病毒受體CR2的人胎腎永生上皮細(xì)胞（代號CR2-293），不能使這兩種細(xì)胞發(fā)生癌變。如果加入促癌物質(zhì)TPA，則可使CR2-293細(xì)胞癌變，表明TPA促使癌變。將感染EB病毒的CR2-293細(xì)胞接種到嚴(yán)重免疫缺陷的scid小鼠亦能生長出腫瘤。這表明機(jī)體的免疫力對癌的發(fā)生有重要影響。進(jìn)一步，用EB病毒感染人胎兒的鼻咽部粘膜組織，然后移植到裸鼠上，在TPA作用下，可以誘發(fā)人的T、B淋巴瘤，但不能誘發(fā)鼻咽癌。只有再加上丁酸才能誘發(fā)人未分化鼻咽癌。用聚合酶鏈反應(yīng)和原位核雜交技術(shù)等證明，在上述淋巴瘤和未分化瘤中都存在EB病毒能誘發(fā)人鼻咽部上皮細(xì)胞癌變的直接證據(jù)，證明EB病毒是鼻咽部的重要病因。更深入的研究仍在進(jìn)行中。

　　曾毅的另一項(xiàng)重要的研究工作是對我國愛滋病的研究。

　　自從1981年國際上首次報(bào)道了愛滋病后，曾毅對愛滋病的傳入我國保持了高度的警惕性。他預(yù)測愛滋病必然會(huì)傳入我國，關(guān)鍵是要加強(qiáng)防范，以免成災(zāi)。他一方面注視著國外的發(fā)展動(dòng)向，另一方面積極開展調(diào)查研究工作，警惕愛滋病的傳入。由于當(dāng)時(shí)沒有試劑和設(shè)備，困難較多，但他迎難而上，在1984年開展了愛滋病的血清學(xué)檢測工作。1985年他和浙江醫(yī)科大學(xué)合作，檢查了該省18例使用過進(jìn)口VIII因子制劑的血友病病人，查出4例愛滋病病毒（HIV-1）抗體陽性者，證實(shí)了早在1982年愛滋病病毒已隨進(jìn)口血液制品傳入我國。1987年曾毅等分離到了我國第一株愛滋病病毒（HIV-1AC株），為深入研究病毒的特性、制備診斷試劑和研制疫苗創(chuàng)造了條件。他們在全國多次舉辦培訓(xùn)班，培養(yǎng)我國檢測愛滋病感染的隊(duì)伍。隨后又開展了愛滋病的分子流行病學(xué)研究，并探索中醫(yī)藥治療愛滋病。如今他為中國預(yù)防性病矮子逼供內(nèi)基金會(huì)會(huì)長和中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長，以及病毒學(xué)研究所腫瘤愛滋病毒研究室主任，仍在為控制和防治我國愛滋病而奮斗。

　　曾毅于1981年在國內(nèi)首次開展人T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1）與成年人T細(xì)胞白血病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。了解了HTLV-1病毒在我國的分布情況機(jī)器與白血病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系。(點(diǎn)擊此處閱讀下一頁)

　　曾毅的科研成就曾獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)和衛(wèi)生部科技進(jìn)步獎(jiǎng)20多項(xiàng)，于1991年獲陳嘉庚醫(yī)藥科學(xué)獎(jiǎng)。

　　（三）

　　曾毅十分重視青年科技人員的培養(yǎng)，無論對研究生和實(shí)驗(yàn)室的青年科技人員，他都是滿腔熱忱地培養(yǎng)他們。在科研工作中，他既嚴(yán)格要求，又敢于放手讓他們?nèi)��?shí)踐，在實(shí)踐中增長才干。一位青年科研人員在出國進(jìn)修后寫信給曾毅，對他的培養(yǎng)深表感謝，并感慨地說："您的嚴(yán)格是完全正確的，到了國外才深有體會(huì)。"迄今曾毅已經(jīng)培養(yǎng)4名博士后，13名博士生，13名碩士生，在讀的博士生4人，博士后1人，碩士生2人。此外，曾毅還被10多家大學(xué)醫(yī)學(xué)院和醫(yī)科大學(xué)聘為榮譽(yù)教授、客座教授。

　　曾毅十分重視并積極開展國際間的科研合作。他先后和法國國家科學(xué)研究中心G.deThe教授、德國Petten-kofer研究所的H.Wolf教授、日本東京大學(xué)的Y.Ito教授建立了合作研究關(guān)系。在這些合作中，曾毅做到了不卑不亢，始終堅(jiān)持獨(dú)立自主、平等互利的原則，合作研究始終圍繞著他所承擔(dān)的國家研究課題，一切都是為著完成國家的科研任務(wù)。他還于1999年被選為國際微生物學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)領(lǐng)導(dǎo)組成員。

　　1995年曾毅任中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長期間，被聘為汕頭大學(xué)客座教授；
同年中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院與汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作，在汕頭成立了中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院汕頭分院，積極開展多項(xiàng)合作研究。曾毅直接參與了：（1）HTLV-1病毒在汕頭的血清流行病學(xué)及其與白血病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究。該項(xiàng)研究獲衛(wèi)生部科技三等獎(jiǎng)。（2）HPV與食管癌關(guān)系的研究。重組了HPV18AAV及HPV16逆轉(zhuǎn)錄病毒，并成功地用HPV18AAV使正常人胎食管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。（3）鼻咽癌患者EB病毒特異性免疫的研究。這些工作對闡明上述癌癥的病因及特異性預(yù)防和治療有十分重要的意義。

　　曾毅的學(xué)術(shù)著作也很多。迄今已在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表學(xué)術(shù)論文280多篇，著書10多部。1985年他和鷗寶祥教授合作編著了《鼻咽癌病因和發(fā)病原理的研究》，分別以中英文出版。1982年國際抗癌聯(lián)盟邀請世界上12位著名鼻咽癌專家編著《鼻咽癌生物學(xué)》一書時(shí)，曾毅也參與了編寫。一些國際的著名學(xué)者，如瑞典的G.Klein，都曾邀請?jiān)�毅撰寫中國鼻咽癌研究的章�?jié)。此外，曾毅還編寫了有關(guān)愛滋病的著作，并任中外10多種醫(yī)學(xué)雜志的編委。

　　曾毅具有強(qiáng)烈的愛國心，熱愛社會(huì)主義祖國。在上大學(xué)時(shí)期，為了追求民主和進(jìn)步，他積極參加共產(chǎn)黨領(lǐng)導(dǎo)的愛國學(xué)生運(yùn)動(dòng)。學(xué)有所成后，不少外國專家熱情邀請他留在國外工作，給予優(yōu)厚的待遇，但他始終不為所動(dòng)，深信自己的事業(yè)在中國，愿意為祖國的科學(xué)事業(yè)奉獻(xiàn)自己的一切。

　　如今曾毅已屆古稀之年，仍然奮斗在科研第一線，為發(fā)展我國的醫(yī)學(xué)事業(yè)而辛勤工作。

1997年曾毅被聘為北京潮人海外聯(lián)誼會(huì)顧問。

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