【基因重組：讓皮膚細(xì)胞“變身”干細(xì)胞】 基因重組和基因工程

　　 　　最近一段時(shí)間，將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)換成類似胚胎干細(xì)胞的相關(guān)研究成果頻頻見諸報(bào)端，并受到科學(xué)界的強(qiáng)烈關(guān)注。 　　這一重大發(fā)現(xiàn)被美國《科學(xué)》雜志列入2007年度十大科技突破之中，同時(shí)，英國《自然》雜志將其評(píng)為年度十大科技新聞之首。
　　這項(xiàng)研究對(duì)人類有何意義？為何科學(xué)界對(duì)“胚胎干細(xì)胞”不息溢美之辭？記者專訪了中科院上海生命科學(xué)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所金穎研究員。
　　
　　 另辟蹊徑―――
　　
　　誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞由來
　　人的胚胎干細(xì)胞素有“萬能細(xì)胞”的美譽(yù)，但胚胎干細(xì)胞研究面臨巨大的倫理壓力，導(dǎo)致研究之路困難重重。然而，科學(xué)界從2006年便開始另辟途徑，試圖尋找一種方法，將人體正常的體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為具有胚胎干細(xì)胞功能的細(xì)胞，從而避開倫理之爭。
　　早在2006年8月，日本京都大學(xué)山中教授研究小組發(fā)現(xiàn)，只要用4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子過量表達(dá)就可以把老鼠成纖維細(xì)胞逆轉(zhuǎn)到細(xì)胞分化前的狀態(tài)，獲得功能與胚胎干細(xì)胞類似的準(zhǔn)“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPS)”，從那時(shí)起，全球胚胎干細(xì)胞研究界就立刻跟進(jìn)。
　　人們通俗地用“皮膚干細(xì)胞”來稱呼“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”。這項(xiàng)研究簡單說來，就是把原本不是多能的細(xì)胞(已經(jīng)分化的細(xì)胞)，通過誘導(dǎo)，使之成為多能的細(xì)胞(未分化的細(xì)胞)。所謂多能的細(xì)胞，就是具有變成多種細(xì)胞能力的細(xì)胞。
　　
　　里程碑式的突破
　　2007年11月20日，日美科學(xué)家同天宣布利用基因重組技術(shù)，向皮膚細(xì)胞中植入4個(gè)基因，將人體皮膚細(xì)胞改造成幾乎可與胚胎干細(xì)胞相媲美的干細(xì)胞。從理論上看，這項(xiàng)研究首次證實(shí)了人類已分化的體細(xì)胞同樣可以被“重新編程”轉(zhuǎn)化為類胚胎干細(xì)胞，從而成功避開長期以來爭論不休的倫理問題，有望大大推動(dòng)與干細(xì)胞有關(guān)的疾病療法研究。
　　科學(xué)界立即對(duì)這個(gè)結(jié)果給予高度評(píng)價(jià)，致力于人體胚胎克隆技術(shù)研究的美國細(xì)胞高級(jí)技術(shù)研究所首席科學(xué)家羅伯特?蘭扎甚至將這項(xiàng)研究稱為“了不起的科學(xué)里程碑。從生物學(xué)意義上講，相當(dāng)于萊特兄弟制造的第一架飛機(jī)”。
　　但是，日本和美國的發(fā)現(xiàn)都有局限。日本研究小組向皮膚細(xì)胞中植入的4個(gè)基因中，有一個(gè)是與癌癥相關(guān)的基因。美國研究小組雖然沒有使用這個(gè)基因，但是其研究中用于搬運(yùn)基因的“慢病毒”也會(huì)改寫染色體的遺傳信息。這些風(fēng)險(xiǎn)，使得兩個(gè)研究小組的成果離臨床應(yīng)用還有一段距離。
　　
　　 迅速發(fā)展―――
　　
　　小步前進(jìn)，成果不斷
　　2007年12月6日，日本京都大學(xué)的研究小組改進(jìn)了研究方法，他們通過改變培養(yǎng)環(huán)境而摒棄了那個(gè)與癌癥有關(guān)的基因，提高了這種干細(xì)胞技術(shù)在臨床應(yīng)用中的安全性。
　　12月7日，美國懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家在美國《科學(xué)》雜志上說，他們利用皮膚細(xì)胞改造而來的干細(xì)胞在治療老鼠的鐮刀狀細(xì)胞血癥獲得進(jìn)展。這是科學(xué)界利用誘導(dǎo)性多能細(xì)胞進(jìn)行醫(yī)療研究的首次嘗試。12月23日，哈佛大學(xué)研究小組在英國《自然》雜志上說，他們直接從志愿者身上提取皮膚細(xì)胞，并成功地改造成誘導(dǎo)性多能細(xì)胞。而11月20日發(fā)表的研究成果是利用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)過的專用人體皮膚細(xì)胞進(jìn)行的。這個(gè)微小的差別，表明了從任何人身上提取皮膚細(xì)胞進(jìn)行該項(xiàng)研究都是可行的。
　　這些研究雖然都是“皮膚干細(xì)胞”研究的小步成果，但卻鼓舞人心。
　　
　　 重大意義―――
　　
　　解決免疫排除反應(yīng)問題
　　誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，除了避開干細(xì)胞研究的倫理之爭外，將大大促進(jìn)干細(xì)胞在疾病治療方面的應(yīng)用。
　　首先，它解決了干細(xì)胞治療中的排斥問題。金穎研究員介紹說，人胚胎干細(xì)胞來源于人類早期胚胎，其分化的細(xì)胞應(yīng)用于病人時(shí)，由于是同種異體移植，植入的細(xì)胞會(huì)受到病人免疫系統(tǒng)細(xì)胞的排斥。為此，建立沒有免疫排斥的人胚胎干細(xì)胞系移植是干細(xì)胞研究人員的努力方向。體細(xì)胞核移植，也就是人們常說的治療性克隆，可以產(chǎn)生與病人基因型基本一致的胚胎干細(xì)胞。
　　事實(shí)上，核移植的低效率和人未受精卵母細(xì)胞來源的限制，人類在建立體細(xì)胞核移植來源的胚胎干細(xì)胞系方面尚無成功報(bào)道。即使成功，用于臨床疾病的治療也不現(xiàn)實(shí)。雖然科學(xué)家還在努力進(jìn)行著其他嘗試，但是尚無令人滿意的途徑。而“誘導(dǎo)性多能細(xì)胞”可以來源于任何人的體細(xì)胞，經(jīng)過體外的培養(yǎng)和誘導(dǎo)使這些體細(xì)胞成為具有多種分化潛能和大量擴(kuò)增能力的細(xì)胞。當(dāng)把此種細(xì)胞分化為病人所需要的細(xì)胞(如神經(jīng)細(xì)胞)再植入病人時(shí)，病人的免疫系統(tǒng)細(xì)胞不會(huì)對(duì)它們實(shí)行免疫排斥，從而解決了干細(xì)胞治療中的排斥問題。
　　
　　用于人體尚需時(shí)日
　　雖然目前已成功建立了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，但并不意味這些細(xì)胞可以立即應(yīng)用于臨床�！八�的意義更多在于證明了一個(gè)原則，即已經(jīng)分化的細(xì)胞在幾種因子的誘導(dǎo)下，可以去分化成為多能的細(xì)胞。這是人們過去一直夢(mèng)想?yún)s未能實(shí)現(xiàn)的事情。但是，在應(yīng)用于臨床之前，還有許多問題需要解決。找到新的方法將新的基因?qū)�入分化的�?xì)胞，而不是用病毒載體，這本身就是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。”金穎說。
　　
　　 專家連線―――
　　記者：干細(xì)胞研究的重要性是不是還在于，它可以用于人類疾病的治療和新藥的研究？
　　金穎（中科院上海生命科學(xué)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所研究員）:細(xì)胞移植是很多疾病的重要治療手段，如糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。但是，供體細(xì)胞的不足嚴(yán)重限制了細(xì)胞替代治療的進(jìn)行。干細(xì)胞能在體外大量擴(kuò)增，同時(shí)又具有分化為多種細(xì)胞的能力，可以為細(xì)胞移植提供來源。由于藥物篩選和安全性檢驗(yàn)不可以直接在人體進(jìn)行，但是可以利用體外培養(yǎng)的人的干細(xì)胞。所以，人的干細(xì)胞也成為大規(guī)模的新藥篩選和藥物研究的理想模型。
　　記者：能把皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，是不是就可以對(duì)胚胎干細(xì)胞的研究不重視了呢？
　　金穎：應(yīng)該更加重視胚胎干細(xì)胞的研究。這4個(gè)基因的發(fā)現(xiàn)是源于科學(xué)家們20多年來對(duì)胚胎干細(xì)胞的研究。毫無疑問，沒有胚胎干細(xì)胞的研究就不會(huì)有誘導(dǎo)性多功能細(xì)胞的建立�？茖W(xué)家們長期對(duì)胚胎干細(xì)胞增殖、分化、移植等的研究都是當(dāng)前和今后誘導(dǎo)性多能細(xì)胞研究所不可缺少的寶貴基礎(chǔ)。繼續(xù)深入研究胚胎干細(xì)胞將無疑大大促進(jìn)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的研究進(jìn)程。因此，忽視對(duì)胚胎干細(xì)胞的研究是極不應(yīng)該的。
　　記者：現(xiàn)在很多科學(xué)家都在質(zhì)疑這種研究成果的安全性，您是怎么看的？
　　金穎：誘導(dǎo)性多能細(xì)胞的研究只是剛剛起步。目前日本和美國科學(xué)家建立的誘導(dǎo)性多功能細(xì)胞還不能用于病人。新的基因是隨機(jī)插入細(xì)胞的染色體，有可能影響某些重要基因的表達(dá)。更為嚴(yán)重的是，這些誘導(dǎo)性多能細(xì)胞的建立需要利用病毒載體，這對(duì)細(xì)胞治療也是不安全的。在其應(yīng)用于臨床之前，還有許多問題需要解決。
　　（1月3日《科技日?qǐng)?bào)》，作者為該報(bào)記者）

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