[早發(fā)性抑郁及其神經(jīng)基礎(chǔ)]神經(jīng)抑郁

　　摘要　兒童期和青少年期抑郁(早發(fā)性抑郁)表現(xiàn)出與成年期抑郁不同的一些臨床癥狀、藥物療效和生理反應(yīng)特征，導(dǎo)致這些差異的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)目前尚不清楚。兒童期和青少年期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展變化可能參與早發(fā)性抑郁的病生理，尤其是單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的變化與早發(fā)性抑郁的生理和藥物治療反應(yīng)密切相關(guān)。早發(fā)性抑郁動(dòng)物模型的建立是研究早發(fā)性抑郁腦機(jī)制的基礎(chǔ)，未來(lái)研究的重點(diǎn)是發(fā)展有效的早發(fā)性抑郁治療藥物和早期心理行為干預(yù)技術(shù)。
　　關(guān)鍵詞　兒童期，青少年期，早發(fā)性抑郁，單胺能神經(jīng)遞質(zhì)。
　　分類號(hào)　B845
　　
　　早發(fā)性抑郁癥(Early-onset Depression)是指在未成年期(主要包括兒童期和青少年期)發(fā)病的抑郁癥。調(diào)查顯示，重癥抑郁的流行率在兒童中約為2％，在青少年中明顯升高約為8％。早發(fā)性抑郁嚴(yán)重影響兒童和青少年心理社會(huì)功能的正常發(fā)展，并可能造成終生損害。研究早發(fā)性抑郁的神經(jīng)生理基礎(chǔ)，發(fā)展有效的早發(fā)性抑郁治療藥物和早期心理行為干預(yù)技術(shù)，具有重要意義。
　　
　　1　兒童期和青少年期的界定
　　
　　青少年期實(shí)質(zhì)是從兒童向成年逐步轉(zhuǎn)變的階段。這一過(guò)程發(fā)生很多生理和心理社會(huì)行為改變，但沒(méi)有單一的事件能夠作為其開(kāi)始和中止的標(biāo)志性信號(hào)。其中，青春期是青少年后期出現(xiàn)明顯神經(jīng)內(nèi)分泌改變的階段。根據(jù)青春期性激素水平明顯變化和促性腺激素分泌周期出現(xiàn)的特點(diǎn)，一些研究通過(guò)檢測(cè)性激素水平的改變，即以性激素水平急劇升高的時(shí)間點(diǎn)作為青春期的開(kāi)始，但也有研究以促性腺激素分泌的日周期出現(xiàn)作為青春期的開(kāi)始。顯然，后者出現(xiàn)的時(shí)間要晚于前者。因此不難理解已有的研究文獻(xiàn)報(bào)道雌性大鼠的青春期最早到28天，而雄性大鼠的青春期最晚到60天出現(xiàn)。
　　盡管青少年期起止時(shí)間點(diǎn)并沒(méi)有明確的劃分標(biāo)準(zhǔn)，不同物種的研究表明，從人類到其他物種，包括靈長(zhǎng)目和嚙齒類動(dòng)物都存在著這樣一個(gè)轉(zhuǎn)變階段，例如出現(xiàn)類似的青少年期特有的行為轉(zhuǎn)變，如社會(huì)交往、冒險(xiǎn)行為、新穎尋求行為增加等。同時(shí)在這一階段腦的結(jié)構(gòu)和功能，如前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)發(fā)生顯著的神經(jīng)改變。青少年期種系間神經(jīng)行為特征的類似性構(gòu)成了人類青少年期動(dòng)物模型研究的基礎(chǔ)。
　　根據(jù)研究文獻(xiàn)，本文按照比較寬泛的年齡劃分方式，人類的兒童期大致從6～12歲，青少年期大致從13～18歲。嚙齒類動(dòng)物青少年期大致在斷乳后21～60天。本文主要包含了在Medline數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的符合上述年齡階段的相關(guān)研究文獻(xiàn)。
　　
　　2　人類早發(fā)性抑郁與成年抑郁的比較研究
　　
　　兒童、青少年和成年抑郁的臨床診斷都采用DSMⅣ標(biāo)準(zhǔn)。這反映了一種認(rèn)為兒童和青少年抑郁的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與成年抑郁相似的觀點(diǎn)。但這一觀點(diǎn)的準(zhǔn)確性尚有待證實(shí)。一些研究表明，不同年齡發(fā)病的抑郁患者在臨床癥狀、神經(jīng)生理反應(yīng)和藥物治療反應(yīng)等多方面均存在差異。
　　
　　2.1　臨床癥狀差異
　　與成年期抑郁相比，早發(fā)性抑郁的癥狀和病程更為嚴(yán)重，如發(fā)作期更長(zhǎng)、發(fā)作次數(shù)更多、復(fù)發(fā)率更高、病程慢性化和致殘率更高等。追蹤研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)性抑郁患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較成年早期發(fā)作的抑郁高4倍；在首次發(fā)作的2年內(nèi)，有45％的早發(fā)性抑郁復(fù)發(fā)，在首次發(fā)作的5年內(nèi)，有70％的早發(fā)性抑郁患者復(fù)發(fā)。約50％的早發(fā)性抑郁可能慢性遷延至成年，而成年抑郁患者的病史資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，約50的患者有抑郁早期發(fā)作的經(jīng)歷。
　　與成年抑郁相比，早發(fā)性抑郁另一個(gè)非常顯著且被重復(fù)驗(yàn)證的特點(diǎn)是與其他心理行為疾病共病的比率更高。超過(guò)90％的早發(fā)性重癥抑郁同時(shí)發(fā)生其它類型的心理行為異常，最常見(jiàn)的如焦慮、分裂性行為或物質(zhì)濫用等，這使得其臨床診斷和治療復(fù)雜化。據(jù)統(tǒng)計(jì)，早發(fā)性抑郁共病焦慮的比率高達(dá)70％，約25％的患者伴有其他行為疾病(多動(dòng)癥，攻擊行為等)。早發(fā)性抑郁患者酒精和藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)也更高。早發(fā)性抑郁發(fā)展成雙相抑郁的比率(約31.7％)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成年期抑郁(約3.9％)。精神病性抑郁在成年患者中的轉(zhuǎn)變率約3％，而青少年患者約為28％。
　　此外，早發(fā)性抑郁是自殺的高風(fēng)險(xiǎn)因素�？v向追蹤研究調(diào)查表明，多達(dá)5％～10％的青少年重癥抑郁患者在首次發(fā)作的15年內(nèi)自殺，也有報(bào)道3％～7％的青少年重癥抑郁患者在首次發(fā)作的10～20年內(nèi)自殺。
　　
　　2.2　神經(jīng)生理反應(yīng)差異
　　成年抑郁癥患者出現(xiàn)復(fù)雜的行為，腦和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活動(dòng)的改變。其中，下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)(hypothalamus-pimitary-adrcnal，HPA)軸功能亢進(jìn)和腦內(nèi)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能異常是常見(jiàn)的病理改變。
　　HPA軸功能亢進(jìn)表現(xiàn)在HPA軸分泌的激素，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropie Hormone，ACTH)和糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)水平，以及HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)性增強(qiáng)。成年抑郁患者的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇分泌通常增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約50％的成年抑郁患者24小時(shí)基礎(chǔ)可的松平均分泌水平升高，而在兒童和青少年抑郁患者中則未能或極少(低于10％)觀察到類似的改變。動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果表明，盡管早發(fā)性抑郁患者可的松的日均分泌量沒(méi)有增加，但其可的松分泌的節(jié)律發(fā)生改變，在睡眠期可的松的釋放量增加，而正常情況下在這一階段HPA軸處于低反應(yīng)期.這些結(jié)果可能反映了可的松水平分泌的日間變異增加，而不是整體可的松活動(dòng)增加。因此，早發(fā)性抑郁可的松水平的改變更可能是由于HPA軸的異常調(diào)節(jié)而不僅僅是過(guò)度反應(yīng)。此外，CRH刺激誘發(fā)成年抑郁患者出現(xiàn)可的松分泌增加而ACTH分泌降低的特征性反應(yīng)模式。然而，兒童期和青少年期重癥抑郁患者CRH刺激后的可的松和ACTH水平與其正常對(duì)照組相比均沒(méi)有差異。
　　抑郁癥的單胺能神經(jīng)假說(shuō)認(rèn)為，單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能系統(tǒng)功能不足是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因。5-HT前體物或5-HT直接或間接激動(dòng)劑能夠刺激HPA軸和泌乳素反應(yīng)。有證據(jù)表明，兒童，青少年和成年抑郁患者都存在5-HT能系統(tǒng)的失調(diào)，但其異常的表現(xiàn)并不相同。5-HT前體物或5-HT激動(dòng)劑導(dǎo)致成年抑郁患者的泌乳素分泌減少，且刺激后泌乳素的分泌量與抑郁的程度負(fù)相關(guān)。與此相反，抑郁或具有攻擊性的兒童在接受5－羥色胺前體物fenfluramine，L-5-HTP后，大多數(shù)表現(xiàn)出泌乳素分泌增加，且泌乳素的水平與其臨床癥狀測(cè)評(píng)呈正相關(guān)。此外，突觸后5-TH1B受體激動(dòng)劑m-Chlorophenylpiperazine(mCPP)并不影響成年抑郁患者的泌乳素反應(yīng)。但13～17歲早發(fā)性抑郁患者對(duì)mCPP誘發(fā)的泌乳素和皮質(zhì)醇反應(yīng)較其安慰劑對(duì)照組明顯增強(qiáng)。 　　相當(dāng)數(shù)量的研究觀察了成年抑郁患者大腦情緒相關(guān)腦區(qū)(主要包括前額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核等)結(jié)構(gòu)和功能的改變。但研究得到的結(jié)果并不一致。例如一些研究報(bào)道成年抑郁患者海馬體積明顯小于控制組，且病程持續(xù)時(shí)間和海馬體積存在顯著的負(fù)相關(guān)，但也有研究表明海馬體積不變。造成差異的原因之一可能與抑郁類型和發(fā)展變化的階段相關(guān)。在兒童和青少年抑郁患者中也同樣發(fā)現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。例如，MRI研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)性抑郁患者海馬體積與其年齡和性別匹配的控制組之間存在顯著差別，實(shí)驗(yàn)組明顯比控制組的海馬體積小，并且男性相比女性，左邊海馬相比右邊海馬差異更顯著。更值得注意的是這種差異與年齡不相關(guān)，但與抑郁發(fā)病年齡正相關(guān)。與此不一致，Rosso等人的研究表明，抑郁兒童的海馬體積與健康兒童沒(méi)有差別，但抑郁兒童左右杏仁核體積明顯減小，但是杏仁核體積和抑郁嚴(yán)重程度間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)。此外，兒童抑郁患者表現(xiàn)出左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的膽堿化合物顯著的增加，而右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層中沒(méi)有出現(xiàn)，表現(xiàn)出前額葉皮質(zhì)反應(yīng)的偏側(cè)化”。這些研究提示對(duì)早期發(fā)病的青年個(gè)體腦結(jié)構(gòu)和功能及其變化的追蹤研究，能夠有助于了解神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展變化對(duì)抑郁病生理的影響。
　　其他方面的研究也報(bào)道了早發(fā)性抑郁和成年期抑郁的生理反應(yīng)差異。例如，成年患者通常出現(xiàn)甲狀腺激素的改變，但是在兒童期和青少年期患者則沒(méi)有觀察到類似的改變。睡眠腦電圖(EEG sleep)研究發(fā)現(xiàn)，快速眼動(dòng)的潛伏期和密度在青少年和成年抑郁患者中表現(xiàn)一致，包括潛伏期時(shí)間縮短，密度增加。而兒童抑郁患者則與正常對(duì)照組表現(xiàn)一樣。此外，δ睡眠波在兒童和青少年抑郁患者中正常，而成年抑郁患者中δ睡眠波明顯減少。生長(zhǎng)激素探測(cè)實(shí)驗(yàn)表明，與正常對(duì)照組相比，clonidine，L-dopa和生長(zhǎng)激素釋放激素誘發(fā)兒童和成年抑郁患者生長(zhǎng)激素分泌反應(yīng)降低，而青少年抑郁患者則沒(méi)有差異。
　　總的來(lái)說(shuō)，目前早發(fā)性抑郁的病生理研究尚缺乏系統(tǒng)性。但從現(xiàn)有研究可以看出，抑郁癥的神經(jīng)生理反應(yīng)存在發(fā)病年齡相關(guān)的差異。
　　
　　2.3　藥物療效差異
　　目前臨床常用的抗抑郁劑有三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants，TCA)，單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOI)，五羥色胺重?cái)z取抑制劑(specific 5-hydroxytryptamine reuptake inhibitors。SSRI)以及去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(specific norepinepbxine reuptake inhibimrs， SNed)等。這些抗抑郁劑通過(guò)不同方式增強(qiáng)單胺能遞質(zhì)的可獲得性以發(fā)揮治療作用，包括阻斷單胺類遞質(zhì)的重?cái)z取、抑制其胞內(nèi)合成、釋放或阻斷突觸前自身受體的抑制性調(diào)節(jié)等。成年人或動(dòng)物的研究都表明TCA，SSRI，SNRI對(duì)成年期抑郁的治療作用均明顯優(yōu)于安慰劑且療效類似。然而，它們對(duì)早發(fā)性抑郁患者的療效則存在顯著差異。
　　已有研究非常一致地表明，TCA對(duì)兒童期和青少年期抑郁的作用與安慰劑相比沒(méi)有差別。TCA主要影響去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)和5-HT系統(tǒng)。常用的TCA藥物amitriptyline，desipramine，nortriptyline，imipramine，desipramine，desipramine，amitriptyline，imipramine等對(duì)早發(fā)性抑郁的治療作用與安慰劑效應(yīng)沒(méi)有明顯差異。此外，TCA類藥物可能導(dǎo)致對(duì)兒童和青少年的不良副作用，及劑量過(guò)大可能致死的危險(xiǎn)。因此目前廣泛認(rèn)同TCA類藥物不適于治療兒童和青少年的抑郁癥。
　　通過(guò)對(duì)不同類型藥物(TCAs，SSRI，SNRI和MAOI)治療早發(fā)性抑郁療效相關(guān)研究文獻(xiàn)的元分析，Wagner等提出只有某些選擇性五羥色胺重?cái)z取抑制劑，如氟西汀，舍曲林和西酞普蘭對(duì)早發(fā)性抑郁有明確療效，而其他類型的藥物則缺乏或沒(méi)有治療作用。
　　SSRI類型的抗抑郁藥物很多，SSRI對(duì)早發(fā)性抑郁療效的比較研究得到的結(jié)果并不一致。一項(xiàng)275名12～19歲的門診抑郁患者參與的雙盲和安慰劑控制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丙米嗪組的各項(xiàng)臨床指標(biāo)與安慰劑組沒(méi)有差異，而帕羅西汀組的情緒、抑郁癥狀等多項(xiàng)指標(biāo)明顯改善。但也有研究指出某些SSRI，如paroxetine，escitalopram，venlafaxine，mirtazapine，nefazodone等，并沒(méi)有顯著高于安慰劑的治療效果。最近的一項(xiàng)研究對(duì)符合方法學(xué)要求的SSRI療效的研究文獻(xiàn)(符合標(biāo)準(zhǔn)的研究13項(xiàng)，包括2530名兒童和青少年患者)進(jìn)行了元分析，結(jié)果表明只有氟西汀有明顯的療效。目前氟西汀也是FDA唯一準(zhǔn)許用于18歲以下抑郁患者的藥物。總的來(lái)說(shuō)，目前能用于有效治療早發(fā)性抑郁的抗抑郁藥實(shí)在太少。這從另一個(gè)角度也說(shuō)明從成年的人或動(dòng)物發(fā)展起來(lái)的藥物治療模式，不一定對(duì)兒童和青少年有效。
　　綜上所述，早發(fā)性抑郁在臨床癥狀、神經(jīng)生理和藥物治療反應(yīng)等多方面表現(xiàn)出與成年期抑郁不同的特點(diǎn)，一些研究者提出，兒童期和青少年期抑郁相對(duì)于成年期發(fā)病的抑郁可能是一類不同的抑郁癥亞型。是否能夠根據(jù)發(fā)病年齡定義抑郁特定類型尚有爭(zhēng)議，但現(xiàn)有證據(jù)支持發(fā)病年齡是影響抑郁癥狀和反應(yīng)的重要因素，有必要深入開(kāi)展早發(fā)性抑郁的研究工作。
　　
　　3　早發(fā)性抑郁動(dòng)物模型
　　
　　認(rèn)識(shí)早發(fā)性抑郁神經(jīng)生理機(jī)制是發(fā)展特異性和有效治療藥物的基礎(chǔ)。盡管臨床研究早已發(fā)現(xiàn)早發(fā)性抑郁與成年抑郁在癥狀、神經(jīng)生理和藥物反應(yīng)等方面的差異。但造成這種差異的腦機(jī)制研究進(jìn)展甚微。一方面是由于臨床研究方法和技術(shù)的局限性；另外一方面，缺乏合適的早發(fā)性抑郁動(dòng)物模型也限制了早發(fā)性抑郁腦機(jī)制的深入探索。近幾年，早發(fā)性抑郁動(dòng)物模型的建立受到了特別關(guān)注并取得了一些進(jìn)展。
　　
　　3.1　早發(fā)性抑郁應(yīng)激動(dòng)物模型
　　應(yīng)激是抑郁的重要誘發(fā)因素。常用的抑郁應(yīng)激動(dòng)物模型包括：習(xí)得性無(wú)助(Learned helplessness，LH)模型、行為絕望(behavioral despair，BD)模型(包括強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(Forced Swimming Test，F(xiàn)sT)和鼠尾懸吊實(shí)驗(yàn)(Tail Suspension Test，TST))以及慢性溫和應(yīng)激(Chronic mild stress，CMS)模型。最近一些研究者采用兒童期或青少年期大鼠嘗試建立早發(fā)性抑郁模型。
　　習(xí)得性無(wú)助和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途哂辛己玫目挂钟羲幬锆熜ьA(yù)測(cè)效度。針對(duì)早發(fā)性抑郁和成年期抑郁患者對(duì)三環(huán)類抗抑郁藥物的反應(yīng)差異問(wèn)題，最近Bylund等通過(guò)系列研究比較了5-HT重?cái)z取抑制劑氟西汀與三環(huán)類抗抑郁劑丙米嗪對(duì)不同日齡的大 鼠(出生后21、28和75天)應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為改變的影響。在強(qiáng)迫游泳測(cè)試中，對(duì)于日齡21天的大鼠，氟西汀能夠增加游動(dòng)距離，減少漂�。�不動(dòng)時(shí)間，對(duì)攀壁行為沒(méi)有影響，表明氟西汀發(fā)揮了抗抑郁作用；相反，三環(huán)類抗抑郁劑組與其生理鹽水對(duì)照組相比在游動(dòng)距離、不動(dòng)時(shí)間和攀壁行為各個(gè)指標(biāo)上均沒(méi)有差異。對(duì)于日齡75天的成年大鼠，這兩類藥物均能增加游動(dòng)距離，減少漂�。�不動(dòng)時(shí)間。日齡28天的大鼠，兩類藥物改變強(qiáng)迫游泳行為的作用與成年大鼠類似。采用習(xí)得性無(wú)助模型和相同年齡階段的大鼠發(fā)現(xiàn)了與強(qiáng)迫游泳模型相同的結(jié)果。對(duì)于出生后21天的大鼠，習(xí)得無(wú)助的大鼠給予腹腔注射三環(huán)類抗抑郁劑后，其行為沒(méi)有變化；而給予氟西汀大鼠行為明顯改變，表現(xiàn)在逃避電擊時(shí)間顯著減少。而對(duì)于日齡28天和75天的大鼠，兩種藥物都能明顯減少逃避電擊時(shí)間。這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在一定程度上支持臨床研究的發(fā)現(xiàn)，即三環(huán)類抗抑郁劑的療效與發(fā)病年齡有關(guān)，而5-HT重?cái)z取抑制劑適合各個(gè)年齡段的患者。值得注意的是，對(duì)于早發(fā)性抑郁模型的建立，時(shí)間是一個(gè)關(guān)鍵的因素。
　　還有一些研究探討了兒童期和青少年期慢性應(yīng)激對(duì)大鼠行為和生理反應(yīng)的影響及特點(diǎn)。青少年期是社會(huì)技能發(fā)展的關(guān)鍵階段。多種慢性社會(huì)應(yīng)激模式，如隔離、社群關(guān)系變更、地位沖突都能影響動(dòng)物行為，且未成年大鼠較成年大鼠對(duì)應(yīng)激刺激更加敏感，表現(xiàn)在應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度更高，反應(yīng)時(shí)間更持久等。例如，慢性社會(huì)應(yīng)激對(duì)青少年大鼠食物攝入量、體重獲得和高架十字迷宮開(kāi)臂時(shí)間的抑制作用明顯高于對(duì)成年大鼠的影響。青少年期復(fù)合慢性社會(huì)應(yīng)激(每天1h隔離和更換同伴)導(dǎo)致大鼠(30～45天日齡)行為產(chǎn)生性別依賴的改變。高架十字迷宮測(cè)試中，應(yīng)激降低青齡雌鼠焦慮樣行為，但對(duì)同齡雄鼠沒(méi)有影響�？挂钟魟┛梢阅孓D(zhuǎn)上述改變。6天慢性社會(huì)應(yīng)激導(dǎo)致大鼠(30～35日齡)在強(qiáng)迫游泳測(cè)試誘發(fā)的絕望行為和習(xí)得性無(wú)助行為明顯增加，且雌性抑郁和焦慮相關(guān)行為改變高于雄性，同時(shí)觀測(cè)到前額葉、海馬和杏仁核突觸可塑性降低。
　　
　　3.2　早發(fā)性抑郁遺傳動(dòng)物模型
　　遺傳因素對(duì)抑郁發(fā)病的影響受到年齡因素的影響。雙生子研究表明，早發(fā)性抑郁的遺傳性(約79％)約為成年首發(fā)抑郁的2倍(約40％)。家庭背景對(duì)青少年期發(fā)生的反復(fù)發(fā)作性抑郁較兒童期有更高的預(yù)測(cè)性。這與其他資料提出的11歲前抑郁發(fā)病跟家庭環(huán)境因素相關(guān)，而11歲后發(fā)病則與遺傳背景密切相關(guān)的認(rèn)識(shí)吻合。
　　Flinder Sensitive Line(FSL)大鼠和Wistar Kyoto(WKY)兩個(gè)種系的大鼠常用于建立成年抑郁癥的遺傳動(dòng)物模型，其正常對(duì)照組大鼠分別為SD大鼠和Wistar大鼠。這兩個(gè)種系的成年大鼠與其相應(yīng)對(duì)照組相比均表現(xiàn)出明顯的抑郁樣癥狀，如體重減輕，快速眼動(dòng)睡眠擾動(dòng)，活動(dòng)減少等。在多種應(yīng)激行為測(cè)試中也表現(xiàn)出更明顯的抑郁樣行為改變，如強(qiáng)迫游泳測(cè)試中不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)；慢性應(yīng)激或急性應(yīng)激誘發(fā)更嚴(yán)重的快感缺乏(甜味溶液的消耗量減少)�？挂钟魟┛梢阅孓D(zhuǎn)上述改變。此外，與控制組大鼠相比，這兩類大鼠具有或部分具有單胺能神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸活動(dòng)的改變。
　　最近，Malkesman等采用這兩種不同種系的抑郁易感大鼠研究未成年(31～40日齡)大鼠是否有類似的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)。在強(qiáng)迫游泳測(cè)試中，F(xiàn)SL和WKY大鼠與其相應(yīng)對(duì)照大鼠相比漂�。�不動(dòng)時(shí)間更長(zhǎng)；FSL大鼠與對(duì)照相比有更多社會(huì)接觸行為和更低皮質(zhì)酮、ACTH水平，但是WKY大鼠與其對(duì)照組比較，有較低水平的社會(huì)接觸行為和較高的皮質(zhì)酮、ACTH水平；在糖水偏好測(cè)試中，除WKY外其他種系均表現(xiàn)出對(duì)糖水的偏好，而在條件化位置偏好測(cè)試中FSL和HWKY與其對(duì)照組相比有類似的獎(jiǎng)賞反應(yīng)。以曠場(chǎng)和CPP測(cè)試箱木僵行為進(jìn)行的焦慮水平評(píng)估結(jié)果表明，僅WKY種系在曠場(chǎng)測(cè)試中表現(xiàn)出明顯焦慮行為。上述研究表明青春期FSL和WKY大鼠均可以作為早發(fā)性抑郁的基因易感動(dòng)物模型，但可能表現(xiàn)了早發(fā)性抑郁不同的形式和癥狀。
　　總的來(lái)說(shuō)，人們對(duì)成年抑郁的了解來(lái)自用成年動(dòng)物進(jìn)行的研究，因此用青少年動(dòng)物進(jìn)行的研究可能幫助我們更好理解兒童和青少年抑郁。目前早發(fā)性抑郁的實(shí)驗(yàn)研究就是在嘗試把成年動(dòng)物抑郁模型的建立方法移植到青齡動(dòng)物對(duì)象上，這些比較研究工作有助于證實(shí)和加深人們對(duì)不同年齡階段抑郁行為和病生理特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。但是另一方面，兒童期和青春期神經(jīng)生理和行為具有其特殊性，建立更為自然和符合年齡特征的早發(fā)性抑郁動(dòng)物模型還有待進(jìn)行更多實(shí)驗(yàn)探索。
　　
　　4　神經(jīng)發(fā)展因素在早發(fā)性抑郁病生理中的作用
　　
　　早發(fā)性抑郁的獨(dú)特反應(yīng)可能與大腦的發(fā)展階段密切相關(guān)。哺乳動(dòng)物大腦突觸和受體產(chǎn)生和消除最主要發(fā)生在兩個(gè)階段：出生前和從兒童期、青春期向成年期轉(zhuǎn)變的過(guò)程。這兩個(gè)階段是大腦發(fā)展最為關(guān)鍵和敏感的階段，應(yīng)激或藥物在這些階段對(duì)大腦的作用表現(xiàn)出與對(duì)成熟大腦不同的影響和作用規(guī)律。相對(duì)于成年動(dòng)物，環(huán)境應(yīng)激對(duì)未成年的動(dòng)物的行為和神經(jīng)生理產(chǎn)生更為強(qiáng)烈和持久的影響。
　　兒童期和青春期是單胺能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能成熟的重要階段。由于單胺能系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及抑郁的病理生理機(jī)制，因此近來(lái)受到了格外關(guān)注。研究表明，哺乳動(dòng)物情緒相關(guān)腦區(qū)單胺能神經(jīng)突觸和受體過(guò)量產(chǎn)生，而后在青少年期經(jīng)歷發(fā)展性消除。
　　NE和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)育和功能指標(biāo)主要包括：神經(jīng)控制程度，神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶的水平，受體密度以及神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體水平等。以實(shí)驗(yàn)常用的大鼠為例對(duì)二者發(fā)育過(guò)程及差異概述如下。
　　
　　4.1　神經(jīng)控制和神經(jīng)遞質(zhì)水平
　　大鼠早期神經(jīng)胚胎5-HT，NE陽(yáng)性細(xì)胞的熒光染色比較研究發(fā)現(xiàn)，在8mm胚胎中最早觀察到5-HT陽(yáng)性細(xì)胞，在11mm胚胎中表達(dá)NE。在出生后1周，5-HT神經(jīng)突起快速增長(zhǎng)，在出生后第3周達(dá)到與成年類似的分布模式。在出生后15天前中縫核5-HT接近成年75％的水平，而藍(lán)斑NE達(dá)到成年55％的水平。大鼠腦不同部位(前額葉皮質(zhì)、視皮層、運(yùn)動(dòng)皮層等)5-HT神經(jīng)控制模式基本在出生后第3周都達(dá)到成年水平。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT濃度出生時(shí)很低，隨后逐漸升高在出生后21～30天達(dá)峰隨后適當(dāng)衰減到成年水平，而鼠腦NE含量達(dá)到成年水平相對(duì)于5-HT較晚，NE含量出生后穩(wěn)定增加，直到出生后30～40天完全達(dá)到成年水平。而NE神經(jīng)元直到出生后第4-5周才達(dá)到與成年類似的分布模式。
　　
　　4.2　神經(jīng)遞質(zhì)受體的發(fā)展
　　腎上腺素受體家族包括三種類型：α1受體，α2受體和β受體。它們有不同的藥理特點(diǎn)，分子結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。α1-腎上腺素受體在出生的大鼠腦中表達(dá)水平很低，在出生后15～20天快速增加并達(dá)到高于成年期的表達(dá)水平，在隨后的幾周內(nèi)下降到成年水平。大鼠絕大部分腦區(qū)α2-腎上腺素受體在出生后逐步增加，大約在出生后15天達(dá)到最大水平。出生后10天至15天尤其重要，這一階段幾乎所有腦區(qū)都表現(xiàn)為α2-腎上腺素受體水平的顯著增加，然后維持或略微降低至成年水平。大鼠皮層β-腎上腺素受體密度剛出生后表達(dá)很低，在第二周有一個(gè)快速增長(zhǎng)，15～21天表達(dá)水平高于成年，在隨后的幾個(gè)月中逐漸降低到成年水平。
　　5-羥色胺受體家族包括7個(gè)類型(5-HT1-7)，老鼠不同腦區(qū)5-羥色胺受體的發(fā)展不一致，但均在新生早期快速增加，在2～3周達(dá)峰，隨后維持或下降到成年水平的變化模式。
　　
　　4.3　神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的發(fā)展
　　去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter，NET)在調(diào)節(jié)去甲腎上腺素激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)發(fā)揮重要作用，NET也是一些抗抑郁劑作用的靶標(biāo)。NET濃度在大鼠中的發(fā)展變化與受體發(fā)育類似，在出生后5天和10天表達(dá)水平很低，但是在15天前絕大部分前腦區(qū)域有明顯的增加。出生后15天到25天有一個(gè)更高水平的表達(dá)，隨后在成年期大腦許多區(qū)域略微減少。
　　通過(guò)比較中樞NE和5-HT系統(tǒng)各種指標(biāo)發(fā)育過(guò)程，可以看出5-HT系統(tǒng)各項(xiàng)參數(shù)的成熟明顯早于NE系統(tǒng)。總的來(lái)說(shuō)，NE系統(tǒng)的成熟持續(xù)到近性成熟的第5周才基本完成，而5-HE系統(tǒng)較之早2～3周達(dá)到成年水平。TCA類和NSRI類藥物主要作用于NE系統(tǒng)。如果抗抑郁藥的有效性以其作用的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)完全發(fā)育成熟為基礎(chǔ)，那么這或許可以解釋作用于5-HT系統(tǒng)的藥物比作用于NE系統(tǒng)的藥物對(duì)早發(fā)性抑郁的療效更好。
　　
　　5　小結(jié)與展望
　　
　　綜上所述，發(fā)病年齡是影響抑郁癥狀、藥物治療和生理反應(yīng)的重要因素。以往基于成年人和動(dòng)物發(fā)展起來(lái)的方法可能不完全適用于兒童和青少年抑郁。建立符合兒童和青少年行為和生理特點(diǎn)的早發(fā)性抑郁動(dòng)物模型以及對(duì)早發(fā)性抑郁的追蹤研究可能成為未來(lái)研究的重點(diǎn)，這將有助于闡明發(fā)展相關(guān)的抑郁病生理機(jī)制，發(fā)展針對(duì)性的更加有效的兒童和青少年抑郁的藥物治療和心理行為干預(yù)技術(shù)。

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