神經(jīng)免疫學(xué)論文 [抑郁癥的心理神經(jīng)免疫學(xué)研究：細(xì)胞因子的作用]

　　摘要　免疫系統(tǒng)在一些心理精神障礙中具有重要作用，抑郁癥可看作是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病。生理應(yīng)激和心理應(yīng)激能激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性以及與行為改變有關(guān)的信息過程。細(xì)胞因子不僅由免疫活性細(xì)胞分泌，也能被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞合成和分泌，它在抑郁癥中的作用可能會(huì)在揭示抑郁障礙機(jī)制上有新突破，并可能作為今后藥物治療的靶點(diǎn)進(jìn)入臨床領(lǐng)域。
　　關(guān)鍵詞　心理神經(jīng)免疫學(xué)，抑郁性障礙，細(xì)胞因子。
　　分類號　B845
　　
　　抑郁癥是目前危害人類健康和情感性行為的主要疾病，其發(fā)病率正迅速攀升，WHO預(yù)測，到2020年抑郁癥將在疾病的總負(fù)擔(dān)中排名第二。在中國，有超過2600萬的人患有抑郁癥，約10％～15％的抑郁癥患者死于自殺。對抑郁癥的病因和機(jī)制的探討是治療和預(yù)防抑郁障礙的必要途徑。以往的研究多集中于對神經(jīng)系統(tǒng)改變的研究，而從心理神經(jīng)免疫學(xué)的角度來看，慢性應(yīng)激是抑郁癥產(chǎn)生的重要原因。各種應(yīng)激能導(dǎo)致免疫激活，而腦不再是免疫豁免器官，神經(jīng)和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個(gè)問題：即免疫系統(tǒng)除了在正常發(fā)生的腦一免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行為障礙的神經(jīng)病理過程中具有一定作用?越來越多的研究表明免疫系統(tǒng)確實(shí)在一些心理精神障礙中具有作用，抑郁癥可被看作是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病。早年的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的細(xì)胞免疫功能和免疫細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)改變，主要包括有絲分裂原刺激的淋巴細(xì)胞增生反應(yīng)降低、白細(xì)胞數(shù)目增加、自然殺傷細(xì)胞的數(shù)目和活性以及淋巴細(xì)胞亞群數(shù)目的改變。而近年來的研究則強(qiáng)調(diào)了抑郁癥患者的免疫激活，即免疫激活產(chǎn)生的細(xì)胞因子能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性以及與抑郁性行為改變有關(guān)的信息過程。抑郁癥的細(xì)胞因子模型已從心理應(yīng)激、軀體應(yīng)激、免疫干預(yù)等方面進(jìn)行論證(圖1)。細(xì)胞因子在抑郁癥中的作用可視為近20年來心理神經(jīng)免疫學(xué)上最令人興奮的新進(jìn)展，并可能作為今后藥物治療的靶點(diǎn)進(jìn)入臨床領(lǐng)域。
　　
　　
　　1　細(xì)胞因子概述
　　
　　1.1　外周細(xì)胞因子的產(chǎn)生
　　細(xì)胞因子是由免疫活性細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答生物活性的信號分子。它包括白介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等幾類，根據(jù)在炎癥反應(yīng)中的不同作用又可分為炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。炎性細(xì)胞因子直接和間接參與炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-7和ZNF-α。而抗炎性細(xì)胞因子通過抵抗細(xì)胞激活和炎性調(diào)節(jié)子的產(chǎn)生抵抗免疫應(yīng)答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細(xì)胞因子中的TNF，IL-1，IL-6和趨化性細(xì)胞因子又被稱為前炎性細(xì)胞因子，是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可以由脂多糖(lipopoIysacchafide，LPS)誘導(dǎo)。
　　外周細(xì)胞因子生成的數(shù)量主要依賴免疫激活的狀態(tài)。在急慢性細(xì)菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統(tǒng)被激活，單核一巨噬細(xì)胞活動(dòng)增加，前炎性細(xì)胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α產(chǎn)生和釋放增加。在病毒感染的情況下，激活的T細(xì)胞分泌TNFs起主要作用。軀體應(yīng)激(如感染，慢性炎癥和組織損傷)和心理應(yīng)激如恐懼、慢性溫和應(yīng)激都可以影響前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，能夠?qū)е麓笫笸庵苎�液中IL-1，IL-6等升高。
　　
　　1.2　外周細(xì)胞因子的腦內(nèi)信號傳導(dǎo)
　　多數(shù)細(xì)胞因子是相對較大的親水性分子，因而外周產(chǎn)生的細(xì)胞因子一般不太容易通過血腦屏障，但是它們可以通過慢通道(體液直接通路)和快通道(神經(jīng)間接通路)將信號傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與中樞自身產(chǎn)生的細(xì)胞因子一起影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，發(fā)揮細(xì)胞因子的中樞效應(yīng)。
　　慢通道：血液中的細(xì)胞因子可從血腦屏障的某些缺失位點(diǎn)如脈絡(luò)從、室周器官和中隔等處進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。在病理狀態(tài)下細(xì)胞因子本身能夠損壞血腦屏障的完整性，導(dǎo)致各種炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子進(jìn)入腦內(nèi)。除了被動(dòng)擴(kuò)散，血液中的細(xì)胞因子進(jìn)入腦內(nèi)的另一種可能機(jī)制是由特定的載體蛋白將細(xì)胞因子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的外周細(xì)胞因子與腦內(nèi)各種細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體結(jié)合發(fā)揮作用。另外，血液內(nèi)的細(xì)胞因子也可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體結(jié)合，導(dǎo)致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，將細(xì)胞因子信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
　　快通道：細(xì)胞因子激活迷走神經(jīng)，經(jīng)其傳入孤束核，將信號傳入大腦。盡管在迷走神經(jīng)末梢未找到細(xì)胞因子受體，但在其周圍的副神經(jīng)節(jié)上發(fā)現(xiàn)密集的IL-1結(jié)合位點(diǎn)，這些副神經(jīng)節(jié)與迷走神經(jīng)纖維有突觸聯(lián)系，推測副神經(jīng)節(jié)可能在接受細(xì)胞因子作用后激活迷走神經(jīng)。研究表明外周注射LPS可以激活腦內(nèi)迷走神經(jīng)的初級投射區(qū)孤束核、二級投射區(qū)臂旁核、下丘腦室旁核、視上核、杏仁核中部、和終紋床核，而隔膜下切除迷走神經(jīng)可削弱這些腦區(qū)的即刻早基因的表達(dá)。直接刺激迷走神經(jīng)末端持續(xù)2小時(shí)后，迷走神經(jīng)的傳入沖動(dòng)導(dǎo)致下丘腦和海馬區(qū)域IL-1β和IL-1β mRNA的表達(dá)增強(qiáng)。這說明單獨(dú)刺激傳入迷走神經(jīng)可以誘導(dǎo)大腦IL-1β的產(chǎn)生，迷走神經(jīng)在感染和炎癥期間對傳達(dá)外周信號到達(dá)大腦起了重要的作用。
　　
　　1.3　腦內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生及作用
　　除了外周細(xì)胞因子通過上述各種通道對大腦產(chǎn)生信號作用之外，目前發(fā)現(xiàn)在大腦內(nèi)也存在各種細(xì)胞因子。在各種應(yīng)激和損傷的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也能產(chǎn)生細(xì)胞因子及其受體，包括IL-1，IL-6，TNF-α和IFN-γ等。Borsody等運(yùn)用IL-1受體拮抗劑腦內(nèi)注射的方法，有力地證明了細(xì)胞因子的腦內(nèi)作用。Craft等發(fā)現(xiàn)小鼠實(shí)驗(yàn)性腦梗塞后出現(xiàn)的快感喪失等抑郁癥狀可被IL-1受體拮抗劑治療恢復(fù)，證明小鼠腦梗塞后出現(xiàn)的抑郁是由IL-1的腦內(nèi)作用所到。
　　腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞與外周巨噬細(xì)胞在胚胎發(fā)生上都起源于骨髓，在功能上也十分相似。小膠質(zhì)細(xì)胞可能是前炎性細(xì)胞因子在中樞的主要的貯藏所。在對各種應(yīng)激和傷害性刺激的反應(yīng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可能參與有關(guān)疾病的認(rèn)知和情感過程。
　　
　　2　細(xì)胞因子與抑郁障礙的關(guān)系
　　
　　2.1　抑郁癥細(xì)胞因子假說的提出
　　第一篇關(guān)于細(xì)胞因子誘導(dǎo)病態(tài)行為的報(bào)告是由Aubert等人于1995年在Brain，Behavior，and Immunity雜志上發(fā)表的。Yinniya是第一個(gè)將病態(tài)行為與抑郁進(jìn)行類比的生理心理學(xué)家，他用實(shí)驗(yàn)證明了那些被細(xì)胞因子作用過的大鼠，對糖精水的獎(jiǎng)勵(lì)不再感興趣；而其中一些可通過慢性給予抗抑郁藥物進(jìn)行預(yù)防。這樣，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的病態(tài)行 為的概念漸漸融合到精神健康領(lǐng)域，病態(tài)行為開始被表述為抑郁行為。Maes是第一個(gè)提出抑郁病人的免疫狀態(tài)與急性病反應(yīng)相似的心理學(xué)家，并且倡導(dǎo)了“抑郁癥的巨噬細(xì)胞理論”。根據(jù)這一理論，在急性病反應(yīng)中前炎性細(xì)胞因子作用于大腦，引起抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁癥的炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型”(inflammatory response model of depression)，認(rèn)為抑郁癥與炎性應(yīng)答系統(tǒng)的激活有關(guān)，是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過釋放前炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致與抑郁癥相關(guān)的各種行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥的細(xì)胞因子假說”。此后該假說被研究者們從多方面反復(fù)論證。
　　
　　2.2　細(xì)胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)的動(dòng)物研究
　　脂多糖(LPS)能有效地刺激前炎性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、ZNFα及IFNT)的產(chǎn)生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的動(dòng)物研究模型。給大鼠施用LPS可減少大鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪失，這是抑郁的基本癥狀。IL-1和LPS也引起動(dòng)物體溫升高、活動(dòng)減少、食欲減退、痛覺過敏、探究環(huán)境的興趣下降、性驅(qū)力減弱等，類似人類抑郁癥的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥治療大鼠3～5周可阻止LPS對大鼠快感喪失的誘導(dǎo)作用。如Shen等使用NE選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪獲得這種效果：Yirmiya等使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也獲得了類似結(jié)果。Castanon等的研究提示抗抑郁藥可影響LPS對IL-1生成的誘導(dǎo)。近來潘玉琴等發(fā)現(xiàn)LPS免疫激活的細(xì)胞因子能夠?qū)е聞?dòng)物出現(xiàn)明顯的抑郁性行為，但行為的長時(shí)程效應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　為了排除病態(tài)行為是否由于注射前炎性細(xì)胞因子引起動(dòng)物的患病不適癥狀而非抑郁的可能性，一些研究者使用細(xì)胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術(shù)，培育出細(xì)胞因子缺失或其基因缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子缺失或其受體缺失可產(chǎn)生抗抑郁作用。IL-6缺失小鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和懸尾試驗(yàn)中表現(xiàn)絕望減少、快感行為增多，說明IL-6缺失小鼠能夠抵抗應(yīng)激的致抑郁作用。Simen等測評了TNF受體(TNFr)缺失的小鼠的抑郁樣行為，發(fā)現(xiàn)TNFr1和TNFr2的缺失導(dǎo)致小鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的抗抑郁樣的行為反應(yīng)，TNFr2缺失的小鼠在糖水試驗(yàn)中表現(xiàn)出快感反應(yīng)，證實(shí)TNF即使在不引起患病不適癥狀的情況下也會(huì)誘發(fā)動(dòng)物的抑郁樣癥狀。
　　
　　2.3　細(xì)胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)的臨床觀察
　　臨床發(fā)現(xiàn)，抑郁在免疫激活性疾病如多發(fā)性硬化、過敏性疾病、中風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀的癌癥病人的血漿IL-6濃度顯著高于無抑郁癥狀的癌癥病人及健康對照。其血漿中增高的細(xì)胞因子濃度與抑郁癥的特定癥狀有關(guān)聯(lián)：伴有顯著的疲勞的癌癥病人的炎性標(biāo)記物的濃度增高。細(xì)胞因子濃度可預(yù)測晚年性抑郁癥狀。
　　重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細(xì)胞因子增高的現(xiàn)象。有人連續(xù)報(bào)道抑郁癥病人血漿中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1β的增加與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。重性抑郁癥病人前炎性細(xì)胞因子IL-1β等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，炎性與抗炎性細(xì)胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿IFN-γ/TGF-B1比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后顯著下降。有人研究不同類型細(xì)胞因子平衡與急性期重性抑郁癥的臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)重性抑郁癥組血清TNFα水平顯著高于對照組，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率顯著高于無憂郁特征的病人。因而認(rèn)為血清TNFα、IL-1β水平及IL-Iβ/IL-10比率在急性期重性抑郁癥中起重要作用。
　　
　　2.4　細(xì)胞因子療法與抑郁癥
　　由于細(xì)胞因子具有抗病毒、抑制增殖、調(diào)節(jié)免疫的作用，現(xiàn)已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療自身免疫性疾病等。臨床上常用IFN-α和IL-2來治療病毒感染(如慢性丙型肝炎、艾滋病)、癌癥、免疫相關(guān)疾病等。但是細(xì)胞因子除有益的治療作用外，往往會(huì)引起神經(jīng)行為癥狀，這多見于細(xì)胞因子治療的1～3個(gè)月之后，表現(xiàn)為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續(xù)到細(xì)胞因子治療結(jié)束之后才消失，或需經(jīng)抗抑郁治療之后才緩解。用IFN-α治療會(huì)引起IL-6等細(xì)胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關(guān)，有將近50％的病人出現(xiàn)重性抑郁癥。在接受IL-2治療的病人中也有同樣比率的病人出現(xiàn)抑郁癥。
　　在細(xì)胞因子療法所致的抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一種是心境認(rèn)知綜合癥，其特征是具有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等典型抑郁癥狀，常常發(fā)生于接受IFN-α治療的第1到第3個(gè)月。另一種是植物神經(jīng)綜合癥，其特征是具有疲勞、精神運(yùn)動(dòng)性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數(shù)病人在IFN-α治療的兩周之內(nèi)發(fā)生，且持續(xù)到治療的后期。在對抗抑郁藥的反應(yīng)方面，心境認(rèn)知綜合癥對選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀的預(yù)處理有很好的效應(yīng)，而植物神經(jīng)綜合癥則對抗抑郁藥不敏感。這些資料提示，細(xì)胞因子對心境認(rèn)知癥狀和植物神經(jīng)癥狀等特定癥狀有不同影響。
　　
　　3　細(xì)胞因子可能的中樞作用機(jī)制
　　
　　研究認(rèn)為細(xì)胞因子通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性等導(dǎo)致抑郁性行為。其可能的作用機(jī)制主要有：
　　
　　3.1　細(xì)胞因子與腦5-羥色胺(5-hydroxytryptamin，5-HT)系統(tǒng)
　　5-HT系統(tǒng)功能低下被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一，而前炎性細(xì)胞因子在與抑郁障礙密切相關(guān)的腦區(qū)如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質(zhì)的5-HT轉(zhuǎn)化中具有重要作用。有證據(jù)顯示，細(xì)胞因子可引起單胺遞質(zhì)減少。Kamata等報(bào)告腦室內(nèi)注射細(xì)胞因子降低大鼠額葉皮質(zhì)5-HT含量，中腦和紋狀體內(nèi)5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA都減少。
　　5-HT的合成在很大程度上依賴于其前體色胺酸(tryptophan，TRP)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-2、IL-6、IENs等細(xì)胞因子可激活吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)，該酶可分解TRP，降低TRP的血濃度，使合成5-HT的原料減少，導(dǎo)致腦內(nèi)5-HT含量下降。有報(bào)道LPS注入小鼠體內(nèi)24小時(shí)后腦內(nèi)IDO活性增加兩倍，血漿TRP水平與IL-6和陽性急性期反應(yīng)蛋白負(fù)相關(guān)，而與陰性急性期反應(yīng)蛋白正相關(guān)。此外，細(xì)胞因子激活的IDO還可導(dǎo)致IDO介導(dǎo)的犬尿氨酸通路的代謝物產(chǎn)生增加，如：3-羥犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine，30H-KYN)和喹啉酸，這兩者都是神經(jīng)毒性物質(zhì)，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥 和抑郁癥中觀察到。30H-KYN可能導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)過量產(chǎn)生和單胺氧化酶(MAO)活性增加，導(dǎo)致5-HT的快速消耗，進(jìn)一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導(dǎo)致抑郁障礙。并且，ROS過量表達(dá)使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。
　　此外，細(xì)胞因子還可能通過改變突觸后5-HTIA及5-HT2A受體的數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)。通過作用于5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)影響5-HT再攝取。
　　
　　3.2　細(xì)胞因子與下丘腦－垂體－腎上腺軸(hypothalamic-pimitary-adrenal axis，I-IPA)
　　細(xì)胞因子對HPA軸的激活可能是其引起抑郁癥的另一途徑。前炎性細(xì)胞因子不但能強(qiáng)效地激活HPA軸，而且阻礙皮質(zhì)激素對HPA軸的負(fù)反饋，結(jié)果造成HPA軸持久的活動(dòng)過度。Besedovsky等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示IL-1可使小鼠和大鼠ACTH和皮質(zhì)激素升高，他們認(rèn)為有一個(gè)免疫調(diào)節(jié)性反饋環(huán)路存在，IL-1在其中充當(dāng)傳入信號，而皮質(zhì)激素則充當(dāng)傳出信號。細(xì)胞因子也可損害HPA軸的負(fù)反饋。一些研究表明，細(xì)胞因子可阻礙皮質(zhì)激素對HPA軸的負(fù)反饋。Yirmiya報(bào)告，外周給予LPS使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質(zhì)激素分泌的效能下降，說明皮質(zhì)激素負(fù)反饋?zhàn)饔玫氖軗p可能是由于細(xì)胞因子的中樞作用所致。
　　Pace等對細(xì)胞因子對糖皮質(zhì)激素受體功能的作用進(jìn)行了綜述，指出長期接觸炎性細(xì)胞因子會(huì)使糖皮質(zhì)激素受體(GR)損傷。GR功能損傷后出現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)下降(皮質(zhì)激素抵抗)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)得不到抑制，引起各種疾病和行為改變。但HPA機(jī)制近來受到質(zhì)疑，最新研究表明IFNa引起的抑郁癥狀并非與皮質(zhì)激素有關(guān)而是與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)。
　　
　　3.3　細(xì)胞因子與神經(jīng)可塑性
　　除了對中樞單胺類遞質(zhì)和HPA軸的作用外，細(xì)胞因子促成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性而達(dá)到的。
　　幾種前炎性細(xì)胞因子，如IL-1，TNFα可能通過萎縮、興奮性毒性、氧化應(yīng)激影響神經(jīng)元功能，也可通過激活糖皮質(zhì)激素的過度分泌而對神經(jīng)元產(chǎn)生直接傷害。特別值得重視的是，絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號通路能直接受到細(xì)胞因子的影響。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β影響中樞p38、ERK和JNK(三條MAPK通路)的中樞信號作用的表達(dá)。其中ERK通路被認(rèn)為是三條通路中功能最重要的一條。細(xì)胞因子的長時(shí)程增強(qiáng)作用、神經(jīng)退化作用，似乎都與JNK和ERK信號通路有關(guān)。對神經(jīng)元的增殖和分化起關(guān)鍵作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子能夠減輕抑郁，并推測它可能借助特定的信號通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)來調(diào)節(jié)腦的可塑性。有研究報(bào)道，抑郁自殺病人的前額葉和海馬的pERK1/2，ERK1/2，ERK/12 mRNA顯著降低。Qi等近年來也發(fā)現(xiàn)應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁與ERK磷酸化水平的降低有關(guān)，旁證了神經(jīng)元的可塑性變化和特定的信號通路可能在抑郁病理生理機(jī)制中具有調(diào)節(jié)作用。
　　
　　4　小結(jié)與展望
　　
　　已有許多證據(jù)表明抑郁癥涉及免疫的多方面的變化，這些變化不但促成許多軀體疾病的形成和加重，而且可能是抑郁癥本身的病理生理基礎(chǔ)。其中細(xì)胞因子在抑郁癥中的作用受到了特別的關(guān)注，并積累了越來越多的資料，但細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)抑郁癥中的確切角色仍需進(jìn)一步確認(rèn)，這將繼續(xù)是今后重要的研究方向。另一方面，基于許多資料已證明免疫過程，特別是細(xì)胞因子在抑郁癥病理生理中的潛在作用，以心理神經(jīng)免疫學(xué)手段探求預(yù)防和治療抑郁癥的方法也將成為可能。
　　目前新的以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的治療方案正在考慮中。
　　(1)最先考慮的靶點(diǎn)就是前炎性細(xì)胞因子本身。這包括使用IL-1受體拮抗劑鎖定IL-1、使用可溶性TNF受體或抗TNF抗體鎖定TNF、使用抗炎性細(xì)胞因子IL-10鎖定多種炎性細(xì)胞因子。這類細(xì)胞因子“拮抗劑”既有全身性效果，又有局部作用。一些用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的藥品，已用于改善病人心境狀態(tài)的初步觀察。如對618例銀屑病患者，使用可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)治療12周達(dá)到抑郁癥狀改善的效果。
　　(2)細(xì)胞因子的信號通路靶點(diǎn)�，F(xiàn)在注重癌癥和心血管疾病的藥物開發(fā)，而在這些疾病的治療中，已注意到包括NFκB和p38 MAPK在內(nèi)的細(xì)胞因子信號通路參與的作用。
　　(3)HPA軸靶點(diǎn)�？煽紤]以CRH為靶點(diǎn)，因?yàn)镃RH被細(xì)胞因子所誘導(dǎo)，并可引起許多類似抑郁行為的癥狀，因而可以開發(fā)抗CRH的抗抑郁藥物以及CRH拮抗劑。也可考慮糖皮質(zhì)激素靶點(diǎn)，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素能有效抑制炎癥信號通路。
　　(4)中樞單胺類(例如5-HT、NE、DA)靶點(diǎn)。因?yàn)榧?xì)胞因子能作用于大腦單胺類，所以，以影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞為靶點(diǎn)的治療可能特別有效，這些治療包括選擇性抗抑郁藥及IDO抑制劑�？傊�，調(diào)控細(xì)胞因子及其中樞作用通路將可能是治療抑郁癥的新策略。

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