冠心病合并2型糖尿病的調(diào)脂治療

　　【摘要】冠心�。–HD）合并2型糖尿病（T2DM）極易發(fā)生心血管事件，血脂異常是動脈粥樣硬化（AS）發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。目前，他汀藥物是CHD合并T2DM患者調(diào)脂治療的首選，其使用可以明顯降低心血管事件的發(fā)生，但在其他因素控制較好地情況下，單用他汀治療使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達到指南所推薦目標后，但仍有較高的剩余風險。對于CHD合并T2DM患者，采用不同調(diào)脂方案進一步優(yōu)化血脂譜，可降低心血管風險。
　　【關鍵詞】冠心病；2型糖尿��；低密度脂蛋白膽固醇
　　【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.6..03
　　血脂異常與AS形成息息相關，目前LDL-C是血脂管理的首要關注目標，但有研究提示非HDL-C可能比LDL-C在預測AS的發(fā)展方面更有優(yōu)越性，因其代表所有致AS脂蛋白顆粒中膽固醇含量，主要包括極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、LDL。另有研究表明HDL-C是一個獨立的與CHD發(fā)生負相關的指標[1]，故提倡HDL-C作為心血管事件發(fā)生主要預測指標，尤其是在他汀治療使LDL-C達標患者[2]。除了膽固醇外，高TG與心血管事件發(fā)生風險相關性的研究也從未中斷[3]。證據(jù)表明在CHD合并T2DM心血管事件極高危人群，巧妙的調(diào)脂方案選擇，在緊盯LDL-C，全面優(yōu)化血脂譜，可進一步消滅心血管殘余風險、改善長期預后。
　　1 治療性生活方式改變
　　目前，血脂指南仍強調(diào)飲食治療和改善生活方式是血脂異常防治的基礎，無論選擇何種調(diào)脂藥物，都必須堅持控制飲食和改善生活方式，尤其CHD合并T2DM患者，其包括：限制膽固醇及脂肪攝入量，選擇使用富含膳食纖維及低升血糖指數(shù)的碳水化合物替代飽和脂肪酸，同時適當添加降低總膽固醇膳食攝取魚類ω-3魚油的攝入；保持中等強度鍛煉，調(diào)節(jié)能夠保持理想體重或減輕體重[4]。
　　2 降膽固醇藥物
　　2.1 他汀類藥物
　　他汀類藥物降低ASCVD事件臨床獲益大小與其降低LDL-C幅度呈線性正相關。CTTC的研究證實，糖尿病患者他汀治療明顯獲益，LDL平均降低1 mmol/L，全因死亡率下降9%，心血管不良事件下降約21%。MRC/BHF研究及CARD研究在驗證了他汀在糖尿病患者有效性的同時表明，服用他汀類的心血管獲益與糖尿病類型、糖化血紅蛋白水平及基線LDL水平無關[5]。HPS2-THRIVE研究表明，完全相同的他汀藥物和劑量，中國人群LDL-C降幅高于歐洲人群[4]。
　　2.2 膽固醇吸收抑制劑
　　依折麥布通過抑制腸道膽固醇的吸收，減少LDL-C，Apo B，non-HDL及TG。他汀類是CHD合并T2DM調(diào)脂首選藥物，依折麥布可用于他汀不能耐受或聯(lián)合使用。與他汀主要降低LDL-C不同，依折麥布可降低LDL-C、TG、TC，同時升高HDL-C，全面改善CHD合并T2DM患者血脂譜[6]。另T2DM患者通過上調(diào)NPC1L1蛋白，增加了腸道對膽固醇的重吸收，而依折麥布通過選擇性抑制空腸刷狀緣NPC1L1蛋白及通過增加肝細胞表面LDL清道夫受體，降低血漿中LDL濃度[7]。因此推測依折麥布更獲益于糖尿病患者。
　　2.3 膽汁酸螯合劑
　　膽汁酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂，可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。其可增加LDL受體，減少LDL-C，non-HDL-C，apo B和LDL-P。膽汁酸螯合劑可改善CHD合并T2DM患者血脂譜[6]，同時增加胰島素敏感性，通過激活特定受體改善血糖[8]，從而更獲益于CHD合并T2DM患者，但不良反應較多，常見胃腸道不適、便秘，影響脂溶性維生素、葉酸等吸收。
　　2.4 PCSK9抑制劑
　　PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，與LDL受體結(jié)合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL-C的清除。 歐盟管理局和美國FDA已批準alirocumab及evolocumab兩種注射型PCSK9上市。Lee P[9]發(fā)現(xiàn)：PCSK9抑制劑可以降低LDL 40%-70%，non-HDL及apo B 50%以上。GLAGOV研究[10]通過觀察evolocumab對CHD患者冠脈內(nèi)斑塊體積變化的影響，發(fā)現(xiàn)evolocumab可顯著降低LDL-C（36.6mg/dl vs93.0mg/dl，P<0.001）及冠脈內(nèi)斑塊體積（斑塊退縮的比例64.3%），在LDL-C<70mg/dl的CHD患者行亞組分析：試驗組使斑塊退縮的比例高達81.2%，而安慰劑組為48%，提示對于LDL-C<70mg/dl的CHD患者，evolocumab組更獲益�？勺鳛樗�汀類不能耐受時的選擇或他汀效果不佳時的補充。
　　2.5 其他
　　Anacetrapib：CETP抑制劑，通過促進HDL顆粒與含apoB的顆粒如CM、LDL和VLDL中的CE 與TG的交換，使膽固醇通過LDL受體被肝臟攝取形成膽汁排出體外，改善血脂譜。CETP抑制劑可以降低LDL-C，升高HDL-C 。REVEAL試驗[11]表明，Anacetrapib聯(lián)合他汀治療，較對照組，LDL-C下降約41%，HDL-C升高104%。在終點方面，較對照組降低心血管事件約9%。洛美他派：微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，通過抑制肝臟和小腸細胞合成 apo-B降低LDL-C，可降低LDL-C達40%，該藥不良反應發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為肝功異常及脂肪肝。米泊美生：第二代反義寡核苷酸，主要針對Apo-B信使核糖核酸轉(zhuǎn)錄的反義寡核苷酸，抑制Apo-B合成，降低LDL濃度，目前處于臨床試驗階段。
　　3 降甘油三酯藥物
　　3.1 貝特類
　　貝特類通過激活過氧化增殖物激活受體酶體α和脂蛋白脂酶，降低血清TG，升高HDL-C。DAIS研究[12]納入418名CHD（冠脈造影至少單一病變）合并T2DM患者，隨訪3年，結(jié)果示TG降低 25%，HDL-C上升7%，TC降低10%，LDL-C降低6%，全面改善血脂譜。同時可改善冠脈動脈狹窄，降低心血管不良事件23%，證實了貝特類在CHD合并T2DM患者中心臟保護作用。HHS研究及VA-HIT研究也支持貝特類可降低心血管事件發(fā)生。另貝特類藥物改善T2DM患者胰島素抵抗，延緩糖尿病微血管事件如蛋白尿、視網(wǎng)膜病變等的進展，該作用獨立于其降血脂作用[4]。

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